第一章本文首先概述了药物释放体系的发展，以及医学发展对药物释放体系的要求。简要总结了当前药物释放体系的载体材料，介绍了目前常用的各种药物载体，包括无机材料、天然可降解高分子材料和合成可降解高分子材料等，详细总结了作为药物载体的可降解高分子材料的优势和存在的不足。重点介绍了纳米级药物释放体系，包括载药纳米粒子具有的优点，在医学和药学上的应用以及载药纳米粒子的制备方法。在此基础上，提出本论文的研究课题：首次采用本组研发的新型三元无规共聚物---聚(丙交酯/乙交酯/己内酯)(PGLC)---为基材，制备载药的纳米粒子，对PGLC纳米粒子的制备方法、降解行为以及释药行为进行研究；合成具有双亲性的聚(乙交酯/丙交酯)—聚乙二醇—聚(乙交酯/丙交酯)(PLGE)共聚物，制备了具有不同形貌的纳米粒子，研究纳米粒子的形貌控制机理，并对不同形貌纳米粒子的药物释放行为进行研究；制备含BSA的海藻酸钙微粒，并对BSA的释放行为研究。　　 第二章首次以本组研发、具有独立知识产权的三元无规共聚物：聚(丙交酯/乙交酯/已内酯)(PGLC)(GA/L-LN CL为27：63：10(摩尔比))为基材，采用自发乳化/溶剂扩散法，制备出纳米粒子。深入研究了制备条件对PGLC纳米粒子性质的影响。研究发现，当乙醇在有机溶液中的体积比例控制在2/5，所制备的PGLC纳米粒子具有良好粒径分布。另外，纳米粒子的粒径可以通过改变聚合物的浓度进行调节，其平均半径可以由40 nm至120 nm。对PGLC纳米粒子的降解行为进行了详细的研究，不仅研究了降解过程中PGLC纳米粒子分子量和组成的变化规律，还采用动态激光光散射法(DLS)对纳米粒子的粒径变化进行跟踪。研究表明，与传统的PGLC膜和微粒的降解对比，PGLC纳米粒子的降解速度明显缓慢。这归因于PGLC巨大的表面积和超小的粒径，减弱了材料降解时产生的酸催化效应。而与PLLA和PLGA(GA/LA:30：70(molar ratio))等纳米粒子的对比降解试验表明，PGLC纳米粒子具有更快的降解速度和粒子溶涨。这是由于PGLC低的Tg(22.5℃)和无定型态，有利于水分子向纳米粒子内部的渗透，导致PGLC纳米粒子迅速降解及粒子溶涨。PGLC纳米粒子的降解特点有助于通过粒子降解来实现对药物的恒速释放，可以预见是一种理想的药物控释载体。　　 第三章采用5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)和环孢素A(CsA)作为模型药物，对PGLC纳米粒子的药物包裹率和释药行为进行研究。研究表明，能够提高聚合物有机相分散能力的因素均有利于纳米粒子的形成。如提高乙醇在有机相的比例，升温或降低有机相浓度等。与在相同条件下制备的载药PLLA和PLGA纳米粒子比较，PGLC纳米粒子具有最高的产率和药物包裹效率，是一种更理想的药物载体。对PGLC纳米粒子的释药行为研究表明，与大尺寸药物载体(PGLC膜或微粒)相比，PGLC纳米粒子可以实现对5-Fu以及CsA高浓度、恒定速度的持续释放，其释放行为由纳米粒子巨大的表面和超小的粒径决定，这使得分布在纳米粒子中药物分子扩散的距离非常短，可以快速的从纳米粒子内扩散出来。而相对PLLA以及PLGA载药纳米粒子，PGLC纳米粒子展现出快速、近似零级释放行为。PGLC纳米粒子的释放行为是由PGLC的无定型态、较好的亲水性以及低的Tg所决定的。在释放初期，PGLC纳米粒子就呈现出快速降解和粒子的溶涨，从而减小了药物的扩散阻力，提高了释放速度。而释放后期，由于PGLC纳米粒子不断降解，进一步减小了药物在载体中的扩散阻力，使药物始终保持恒定的释放速度。　　 第四章采用纳米沉淀/溶剂挥发法，以聚(乙交酯/已内酯)—聚乙二醇—聚(乙交酯/已内酯)(PLGE)为基材，制备出具有良好的粒子分散性和粒径分布的PLGE纳米粒子而无需使用任何分散剂。首次发现，PLGE聚合物中PEG/PLGA链段的分子量比对纳米粒子的形貌均产生重要影响。随着聚合物中PEG/PLGA链段的分子量比增加，相应纳米粒子逐渐由圆球状转变为椭圆球、短棒和细线状。根据表面能的测试结果，随PLGE中亲/疏水链段的分子量比不断增加，聚合物表面自由能不断增加；另一方面，XPS的测量表明，在纳米粒子的形成过程中，大量向表面富集的PEG链段使得粒子表面的PEG链段间相互排斥作用不断增加。因此，两种形态控制因素的共同作用使得纳米粒子的形貌向表面积增加的方向转变，即由圆球向椭圆球、棒以及细线的转变。另外，由PEG/PLGA链段的分子量比相同的聚合物制备的棒状纳米粒子，其形态可以保持一致，但直径随PEG分子量的减小而增加。　　 第五章选用5-Fu和CsA作为模型药物，对比研究了具有不同组成和形貌的PLGE纳米粒子对药物的包裹效率、降解以及释放行为。研究表明，具有不同PEG/PLGA链段的分子量比的PLGE纳米粒子降解速度相差很小。PLGE纳米粒子的释放试验表明，具有不同PEG/PLGA链段分子量比的PLGE制备的不同形貌的纳米粒子，对药物的释放行为具有明显的差别，这主要可以归因基材的亲水性、聚集态以及纳米粒子形貌的影响。随PEG/PLGA链段分子量比的增加，基材的亲水性不断增加和Tg不断下降，从而降低了药物分子的扩散阻力。另外，纳米粒子由圆球向椭圆球以及短棒的转变，同时增加了药物扩散面积。多种因素共同作用使得药物的释放速度不断加快。　　 第六章以海藻酸钠为基材，牛血清白蛋白(BSA)为生物活性大分子模型，采用压缩空气离散液滴法，在CaCl2水溶液中制备含BSA的海藻酸钙微粒。所得的微粒具有明显的多孔结构，其表面是凹凸不平的致密膜。对于BSA微粒的释放行为的研究表明，BSA可以全部从海藻酸钙微粒中释放出来，其释放速度可由粒子的尺寸进行控制。另外，将含BSA的海藻酸钙微粒混合入PLGA有机溶液中，制备出负载海藻酸钙微粒的PLGA的膜和复合型多孔支架，并发现包裹BSA也可以从PLGA的膜和多孔支架内持续、完全地释放出来。可见，海藻酸钙微粒可以对生物活性分子进行有效的包裹、保护、传递和释放。　　 第七章对各章的研究结果进行了总结。