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目的:探究血清血管内皮生长因子 A(Vascular endothelial growth factor A,VEGFA)检测在预测人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期胃癌(Advanced gastric cancer,AGC)患者一线化疗疗效及生存结局中的价值。方法:首先,基于肿瘤免疫估计资源 2.0(Tumor immune estimation resource 2.0,TIMER2.0)数据库分析癌症和肿瘤基因图谱(The cancer genome atlas,TCGA)RNA序列数据,初步评估人类不同肿瘤中VEGFA转录组表达情况。基于TCGA数据库比较胃癌癌组织及相应配对的正常组织中VEGFA mRNA表达水平,使用最小P值法确定VEGFA mRNA表达水平的最佳截断值,分为高低表达组,探究VEGFA mRNA高低表达组患者生存差异。Kaplan-Meier Plotter数据库分析AGC患者VEGFA mRNA表达水平与患者无进展生存期(Progression free survival,PFS)、总生存期(Overall survival,OS)的相关性。其次,前瞻性收集2019年9月至2021年9月就诊于我院的HER2阴性AGC初治患者82例,另纳入92名非肿瘤患者作为对照组。研究组在基线及目的检查点时采集清晨空腹血标本,采用化学发光法测定患者血清VEGFA、CEA及CA199,对照组采集诊断前血标本,同样方法测定患者血清VEGFA。比较研究组基线血清VEGFA及对照组血清VEGFA表达水平的差异,采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线并计算曲线下面积(Area under the curve,AUC)判断其预警AGC的能力。最后,探究基线血清VEGFA与HER2阴性AGC患者临床病理特征之间的相关性。将实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评价的完全缓解(Complete response,CR)、部分缓解(Partial response,PR)、疾病稳定(Stable disease,SD)视为治疗有效,疾病进展(Progressive disease,PD)视为治疗无效。评估基线血清VEGFA水平在化疗有效组及无效组之间的差异。采用ROC曲线并计算AUC值判断VEGFA、CEA、CA199及目的指标联合预测患者治疗无效的能力。采用Logistic回归分析法判断化疗疗效的独立预测因素,分析治疗前后患者血清VEGFA动态变化。使用X-tile软件确定与患者生存相关的血清VEGFA的最佳截断值,按照最佳截断值将患者分为高低表达组,Kaplan-Meier生存分析法分析两组患者PFS及OS的差异,利用Cox回归分析法判断PFS及OS的独立预测因素。结果:TIMER2.0数据库分析TCGA转录组序列数据发现,胃癌(STAD)组织(n=415)中VEGFA mRNA表达显著高于正常组织(n=35)(P<0.001)。与此同时,VEGFA mRNA在乳腺癌(BRCA)、胆管癌(CHOL)、食管癌(ESCA)、结肠癌(COAD)、肝细胞肝癌(LIHC)、甲状腺癌(THCA)、直肠腺癌(READ)、前列腺癌(PRAD)等肿瘤组织中也显著高于正常组织,结果表明VEGFA在多种肿瘤中存在异常高表达。使用TCGA数据进一步评估胃癌组织中VEGFA的表达水平发现,胃癌组织VEGFA mRNA的表达水平显著高于其相应配对的正常胃组织(n=27,P=0.0025)。TCGA数据库中,VEGFA mRNA高表达患者(n=40)与低表达患者(n=231)相比OS较短(P=0.089),但差异尚未达到统计学意义。Kaplan-Meier Plotter数据库中,VEGFA mRNA高表达患者(n=34)与低表达患者(n=66)相比PFS更短(HR=2.08,P=0.0018),VEGFA mRNA高表达患者(n=36)与低表达患者(n=66)相比OS更短(HR=1.85,P=0.0082)。本中心研究队列分析结果显示:HER2阴性AGC患者的基线血清VEGFA明显高于非肿瘤患者(Z=-7.004,P<0.001),当基线血清VEGFA最佳截断值为129.63 pg/ml 时,其预警 HER2 阴性 AGC 的 ROC 曲线 AUC 为 0.808(95%CI:0.742-0.874,P<0.001)。临床特征分析发现,基线血清VEGFA与美国东部肿瘤协作组体力状态评分(Eastern cooperative oncology group performance status,ECOGPS)(Z=-2.357,P=0.018)、诊断时是否存在恶性浆膜腔积液(Z=-3.041,P=0.002)有显著相关性。HER2阴性AGC患者治疗有效组基线血清VEGFA低于治疗无效组(Z=-5.162,P<0.001)。基线血清VEGFA预测一线化疗无效的ROC 曲线 AUC:0.856,优于基线 CEA(AUC:0.575)及 CA199(AUC:0.697);VEGFA+CEA+CA199三指标联合检测预测一线化疗无效的AUC:0.858,优于其中的两两检测组合 VEGFA+CEA(AUC:0.856),VEGFA+CA199(AUC:0.854)及 CEA+CA199(AUC:0.688)。单因素和多因素Logistic回归分析结果示基线血清VEGFA水平是HER2阴性AGC患者一线化疗疗效的独立预测因素(OR:26.244,95%CI:5.286-130.302,P<0.001)。动态分析中,HER2阴性AGC患者治疗2周期后血清VEGFA明显低于基线血清VEGFA的水平(n=59,Z=-2.308,P=0.021);化疗有效组(n=42,Z=-1.626,P=0.104)和无效组(n=17,Z=-1.655,P=0.098)的血清 VEGFA 水平在治疗前及治疗2周期后均无显著差异。以137.60 pg/ml为基线血清VEGFA最佳截断值,低表达组患者较高表达组患者PFS显著延长(7.4月vs.2.5月,P<0.001)。至随访结束,以169.80 pg/ml为基线血清VEGFA的最佳截断值,高表达组患者中位OS为9.3月(95%CI:1.706-16.834),低表达组OS尚未成熟。单因素和多因素Cox回归分析表明基线血清VEGFA是HER2阴性AGC患者PFS的独立预测因素(HR:3.152,95%CI:1.657-5.996,P<0.001),但尚不是OS的独立预测因素(HR:2.088,95%CI:0.998-4.371,P=0.051)。结论:检测患者基线血清VEGFA具有预警HER2阴性AGC的作用;基线血清VEGFA与HER2阴性AGC患者重要临床病理特征相关,可能是其一线化疗疗效及PFS的独立预测因素,但尚不足以成为OS的独立预测因素。