背景脂质代谢紊乱导是致诸多慢性代谢性疾病的重要危险因素。Metrnl是近年来发现的一个全新的分泌蛋白,可从多种不同的组织细胞中分泌,提示Metrnl可能具有广泛的生物学功能。本课题组研究发现Metrnl是一个全新的脂肪因子,高脂饮食可以诱导小鼠脂肪组织Metrnl表达,脂肪组织特异性Metrnl过表达可以缓解高脂饮食诱导的高甘油三酯血症和脂肪乳灌胃造成的血液甘油三酯水平急性升高,脂肪组织特异性Metrnl敲除则加重高脂饮食诱导的高甘油三酯血症,提示Metrnl在脂质代谢调节中扮演了重要的角色。目的研究Metrnl对各种血脂成分的调节作用,探索Metrnl调节脂质代谢的机制,寻找脂质代谢紊乱治疗新靶标。方法1.依据Cre/loxp重组体系的原理,将Ella-Cre小鼠和Metrnl^loxp/loxp小鼠交配构建Metrnl全身敲除(Metrnl^-/-)小鼠,将Alb-Cre小鼠和Metrnl^loxp/loxp小鼠交配构建Metrnl肝脏特异性敲除(Liver-Metrnl^-/-)小鼠。荧光实时定量PCR方法检测肝脏、肠道、皮下白色脂肪、棕色脂肪组织Metrnl m RNA表达,Elisa方法检测血液Metrnl水平两方面验证动物模型是否构建成功。2.检测7周高脂饮食后C57BL/6小鼠血液Metrnl水平及肝脏、肠道Metrnl m RNA表达变化,探索高脂饮食对Metrnl水平的影响。3.检测正常饮食及16周高脂饮食条件下,Metrnl^-/-小鼠和野生型小鼠体重、禁食12h血糖、血液高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（NEFA）水平,探索Metrnl在整体水平对血脂的调节作用。4.检测正常饮食及16周高脂饮食条件下,Metrnl肠上皮特异性敲除(Intestine-Metrnl^-/-)小鼠,Metrnl血管内皮细胞特异性敲除(EC-Metrnl^-/-)小鼠,Liver-Metrnl^-/-小鼠及对照小鼠体重、禁食12h血糖、血液HDL-C、LDL-C、TC、TG、NEFA水平,探索Metrnl在组织水平对血脂的调节作用。检测7周高脂饮食条件下Liver-Metrnl^-/-小鼠和对照小鼠血液Metrnl水平,明确肝脏Metrnl发挥调节血脂作用的途径。5.检测正常及7周高脂饮食条件下Liver-Metrnl^-/-小鼠和对照小鼠肝脏低密度脂蛋白（VLDL）释放,16周高脂饮食条件下肝脏脂质代谢基因表达,以及Metrnl过表达原代胞脂质代谢基因表达,初步探索Metrnl通过肝脏组织调节血脂机制。结果1.Metrnl^-/-小鼠各组织Metrnl m RNA表达及血液Metrnl水平显著低于野生型小鼠。与对照小鼠相比,Liver-Metrnl^-/-小鼠肝脏Metrnl m RNA表达降低约75%,其余组织表达及血液Metrnl水平未改变,小鼠模型构建成功。2.7周高脂饮食后,C57BL/6小鼠血液Metrnl水平显著上升,而肝脏、肠道Metrnl表达未改变,因此高脂饮食可以增加组织Metrnl表达水平,但并不包括肝脏和肠道。3.正常饮食条件下,Metrnl^-/-小鼠和野生型小鼠具有相同的体重、血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG、NEFA水平,16周高脂饮食条件下,全身Metrnl敲除增加小鼠血糖和TG水平同时降低HDL-C（24%）、TC（16%）水平,因此Metrnl能够调节血液TG和HDL-C。4.正常和16周高脂饮食条件下,肠上皮细胞特异性敲除Metrnl和血管内皮细胞特异性敲除Metrnl不改变体重、血糖、血液HDL-C,LDL-C,TC,TG和NEFA的水平。正常饮食条件下,Liver-Metrnl^-/-小鼠和对照小鼠具有相同的体重、血糖、HDL-C、LDL-C、TC、TG、NEFA水平,16周高脂饮食条件下,肝脏特异性敲除Metrnl减少HDL-C（24%）、LDL-C、TC（20%）水平。6周高脂饮食条件下,Liver-Metrnl^-/-小鼠和对照小鼠具有相同的血液Metrnl水平。因此,肠上皮细胞和血管内皮细胞并不参与介导Metrnl调节血脂的作用,肝脏组织参与介导Metrnl调节血液HDL-C的作用。5.正常及7周高脂饮食条件下,Liver-Metrnl^-/-小鼠和对照小鼠肝脏VLDL释放相同,16周高脂饮食条件下脂质代谢基因表达水平相同。Metrnl过表达不改变原代肝脏细胞中脂质代谢基因的表达。结论Metrnl具有调节血液HDL-C和TG的作用,其中肝脏组织参与介导Metrnl调节HDL-C,脂肪组织参与介导Metrnl调节TG,血管内皮细胞和肠上皮细胞不参与介导Metrnl调节血脂的作用。Metrnl对脂质代谢的调节作用有望使其成为同时治疗高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症的新靶标。