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FGFR是成纤维细胞生长因子受体，其在细胞信号的传递过程中起着重要的作用。FGFR的异常表达与多种实体瘤的发生、发展密切相关。FGFR已经成为癌症治疗的新靶点。现有FGFR小分子抑制剂，由于缺乏肿瘤靶向性，能抑制人体正常组织中的FGFR，导致毒副作用大，限制了其在临床上的使用。 低氧是实体肿瘤的常见特征之一，也是引起肿瘤对放疗、化疗产生耐受，导致肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。肿瘤低氧已成为肿瘤药物治疗的一个重要靶点。低氧激活前药是一类对正常组织无毒或毒性较低、进入肿瘤低氧微环境后即可被激活并发挥抗肿瘤活性的药物。利用这种策略来解决FGFR抑制剂的毒副作用问题，尚未见报到。 首先，我们设计并合成了一系列新型嘧啶并嘧啶酮和嘧啶并吡啶酮类FGFR抑制剂。代表性化合物1-291对FGFR1-4激酶的抑制活性IC50值分别为1.06、0.84、5.38和68.7nM;能有效抑制FGFR依赖的H520、SUM52和SW780细胞的增殖(IC50值分别为4.14、0.65和9.73nM);而对非FGFR依赖的肿瘤细胞和人正常肝细胞HL7702的抑制活性在微摩尔水平。而且，1-291在30nM浓度下能完全抑制FGFR2扩增的SUM52细胞中FGFR2和下游蛋白ERK1/2的磷酸化。此外，洗脱实验证实化合物1-291能以不可逆的方式作用于FGFR1-3激酶。 随后，我们将低氧激活型药效团引入到上述FGFR抑制剂的母核中，设计并合成了11个低氧激活型FGFR抑制剂。代表性前药1-47的最大耐受剂量为133μmol/kg，且耐受性良好;在小鼠膀胱癌细胞SW780和胃癌细胞SNU16的移植瘤模型中，1-47能有效抑制肿瘤生长，且小鼠体重无明显变化。 本研究发现的低氧诱导激活FGFR抑制剂，为开发新型肿瘤靶向型FGFR抑制剂治疗癌症患者提供了重要的候选化合物。