长非编码RNA-linC-RAM通过促进MyoD-Baf60C-Brg1复合物的形成调节骨骼肌细胞分化

来源 :北京协和医学院中国医学科学院 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部 | 被引量 : 0次 | 上传用户:jason19829413
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LncRNAs是一类长度大于200nt的不编码蛋白的RNA,广泛参与组织发育和疾病的发生。研究表明一些lncRNAs的表达具有时空特异性,在细胞命运决定、增殖、分化、凋亡和衰老过程中发挥重要的作用。近期研究发现一些lncRNAs参与调控骨骼肌发育、骨骼肌细胞的增殖和分化。  MyoD是骨骼肌细胞中特异性表达的转录因子,具有肌细胞谱系决定和促进分化的作用,MyoD能够将多种非肌源性细胞转分化为骨骼肌细胞。由于lncRNAs具有组织表达特异性,因此寻找受MyoD调控并在骨骼肌细胞中特异表达的lncRNAs,继而追踪这类lncRNAs对骨骼肌细胞的增殖、分化和再生过程的作用及分子机制,对深入了解MyoD调节骨骼肌特异表达基因的分子机制以及骨骼肌发生发展具有重要意义。  在本课题中,通过生物信息学分析发现一系列受MyoD调控的长片段非编码RNA(lncRNAs)。其中,我们鉴定了一个骨骼肌组织特异表达、促进骨骼肌细胞谱系分化的基因间区长非编码RNA,命名为Li nc-RAM(Linc-RNA Activator of Myogenesis)。Linc-RAM在小鼠骨骼肌发育、C2C12细胞以及分离的原代成肌细胞的分化过程中逐渐上调。功能研究发现Linc-RAM显著促进骨骼肌细胞分化,促进骨骼肌损伤修复,Linc-RAM协助MyoD促进成纤维细胞转分化为成肌细胞。Linc-RAM基因敲除小鼠没有显著的表型及形态异常,CTX损伤的Linc-RAM基因敲除小鼠骨骼肌修复能力降低,从Linc-RAM基因敲除小鼠的骨骼肌分离的卫星细胞分化受到抑制。以上功能研究的结果表明,Linc-RAM调控骨骼肌细胞谱系的分化。进一步探讨Linc-RAM发挥功能的分子机制发现:Linc-RAM作为MyoD的共激活子(coactivator)调节肌源性分化基因的表达,Linc-RAM通过与MyoD直接结合介导MyoD-Baf60c-Brg1复合体的形成,从而影响染色质重塑,调节下游肌源性分化基因的表达。  综上所述,本研究结果鉴定一个受MyoD调控的长片段非编码RNA-Linc-RAM,阐明了Linc-RAM对骨骼肌细胞谱系分化的调控功能及其分子机制。Linc-RAM基因敲除小鼠的研究提示Linc-RAM可能参与骨骼肌相关疾病的病理发生、对肌相关疾病的临床治疗提供理论基础。
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