核受体为生物体内一个重要的蛋白家族,在机体的生命活动过程中发挥着极其重要的作用;然而,在其表达和功能的异常之时会导致严重的人类疾病,如较难治愈的肿瘤。本论文主要研究了N段缺失的核受体RXRα,tRXRα,在结肠癌发生发展过程中的作用及对应机制的初步探索。RXR是类视黄醇X受体,属于核受体超家族的重要一员,参与人体众多生理及病理活动。本实验室前期研究表明,肿瘤细胞及肿瘤组织中还存在一种N段缺失的RXRα,tRXRα,其可通过与胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的调控亚基p85α的相互作用激活蛋白激酶B(AKT),促进肿瘤细胞的生长;现有的研究发现,结肠癌中存在炎症因子白介素6(IL-6)的上调,同时伴有信号转导与转录激活因子3(STAT3)的异常激活,有文献提出STAT3的激活,导致其下游的抗凋亡因子Bcl-XL的激活而促进癌症,然而IL-6的上调以及STAT3激活后致癌的具体原因和机制并不清晰。本文中,我们检测到在人结肠癌组织中tRXRα的表达水平显著高于癌旁组织,所以我们利用本实验室自行构建的tRXRα过表达转基因小鼠,研究tRXRcα在结肠癌模型中对肿瘤形成的作用;我们发现,在氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)诱导的结肠癌中,与野生型小鼠相比,tRXRα过表达小鼠肿瘤数目较多,较大,有表型上的差异;ELISA检测血清后看到,在DSS诱导的肠炎模型中,tRXRα过表达小鼠炎症因子IL-6的上调要早于野生型小鼠。在对组织样品进行进一步的处理分析之后,我们发现,tRXRα过表达的小鼠在喂食3%DSS水的五天内(炎症情况下),结肠样品中STAT3的磷酸化更为明显,更为提前;同时在肿瘤组织样品中,发现tRXRα出核后进入胞质中,也可以看到STAT3的磷酸化加强,巨噬细胞增多。综上所言,实验结果证明tRXRα在结肠癌发生发展过程中起到一定的促进过程,并初步发现其机理与炎症因子IL-6的上调,STAT3磷酸化异常增多有关。以上研究结果表明tRXRα表达可调控炎症通路,为我们进一步探索tRXRα在结肠癌中的促癌机制提供了研究方向,并为靶向tRXRα治疗结直肠肿瘤提供了依据。