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研究背景:心房颤动（Atrial Fibrillation,AF）,是临床上最常见的心律失常之一,将会增加5倍的脑卒中风险。我国房颤的终生风险大约为20%,且随着年龄增加而升高,老年人群房颤的疾病负担是一个重大的公共卫生问题。对于长期未被识别和治疗的房颤患者,从阵发性到持续性或永久性房颤的进展可能更快。两样本孟德尔随机化（Two Sample Mendelian Randomization,TSMR）研究基于公共的全基因组关联研究（Genome Wide Association Study,GWAS）数据,以与暴露因素紧密相关的遗传变异作为工具变量,评估该暴露与房颤结局之间的潜在因果关联,克服了病例对照研究设计的因果时序和混杂因素干扰等缺陷。本研究通过对社区中老年居民进行房颤筛查,采用病例对照研究和TSMR研究探讨该人群房颤可疑危险因素,对识别出早期无症状患者,延缓房颤的进展,降低并发症的出现,改善生活质量具有重要意义。研究目的:本研究在南京市某社区50岁及以上中老年人群中进行房颤筛查,了解该地区房颤检出情况;其次,采用流行病学病例对照研究,探讨房颤的潜在危险因素;最后,基于公共GWAS数据开展TSMR研究,探讨血清尿酸与房颤之间是否存在因果关联。研究方法:1.于2017年6月至7月,对南京市浦口区某社区50岁及以上离退休人群948人开展了房颤筛查预调查。随后于2019年3月至4月,对南京市栖霞区某社区50岁及以上离退休人群3842例开展房颤筛查并收集相关流行病学资料。获得该地区房颤检出率,并采用2010年全国第六次人口普查数据对年龄、性别标化,计算房颤标化检出率。2.采用病例对照研究设计,病例组包括来自社区筛查的房颤人群和来自江苏省人民医院心血管科新诊断为房颤的患者两部分,共1172例;对照组是在社区筛查结果为非房颤人群中,经性别、年龄倾向性评分1:1匹配产生,共1172例。采用DAGitty v3.0绘制有向无环图以识别和控制混杂因素。采用多元logistic回归模型探讨房颤的潜在危险因素。为进一步探讨尿酸与房颤的潜在关联,使用受试者工作特征曲线下面积评估尿酸水平在预测房颤时的效率。同时,采用限制性立方样条来分析血清尿酸水平与房颤风险的剂量反应关系。3.尿酸相关的GWAS数据集来自全球尿酸盐遗传协会（Global Urate Genetics Consortium,GUGC）,房颤相关的GWAS数据集来自2018年房颤基因联盟多种族全基因组关联研究（2018 AF HRC GWAS）。基于TSMR研究设计,采用Wald比值法(βXY=βZY/βZX)估计以单个SNP作为尿酸的工具变量时尿酸水平增加与房颤的因果关联。用逆方差加权法（Inverse Variance Weighted,IVW）、加权中位数法（Weighted Median,WM）、MR-Egger回归、遗传风险评分（Genetic Risk Scores,GRS）评估多个SNPs作为尿酸的工具变量时尿酸水平增加与房颤的因果关联。Cochran’s Q检验评估每个SNP估计值之间的异质性,MR多效性残差和、离群值方法（MR-PRESSO）识别水平多效性异常值。研究结果:1.参与调查的共计4790人,排除缺少心电图数据的384名参与者,最终共有4406名参与房颤筛查,有效率为92.0%。共计49人诊断为房颤,粗检出率为1.11%,男性2.06%,女性0.62%,差异有统计学意义（P＜0.05）。按年龄段分组后,房颤检出率50～59岁组的为0.12%,60～69岁组为0.88%,70～79岁组为2.77%,80岁及以上人群为6.90%,随年龄增加呈明显上升趋势（P＜0.05）。以2010年全国第六次人口普查数据为标准,采用直接法对年龄、性别进行标化后,本研究调查的50岁及以上社区人群的房颤标化检出率为1.21%,其中男性为1.35%,女性为0.94%。2.多因素logistic回归发现,在模型1调整年龄、性别后,合并高尿酸血症、高脂血症、脑卒中、甲亢的个体罹患房颤风险增加64%～484%（P＜0.05）;在各血清标志物中,低水平的LMR（淋巴细胞/单核细胞比值）、总胆固醇、HDL-C、LDL-C,以及高水平的PLR（血小板计数/淋巴细胞比值）、尿酸、尿素氮的个体发生房颤的风险均显著增加（P＜0.05）。在模型2进一步调整年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中等因素后,除脑卒中因素以外,其余相关基础疾病、血清标志物等因素均与房颤风险增加有关（P＜0.05）。血清尿酸在模型1、模型2中,较高水平组（＞313μmol/L）房颤发生风险分别增加128%（OR=2.28,95%Cl:1.91-2.72）和116%（OR=2.16,95%Cl:1.80-2.59）。高尿酸水平对房颤发生风险的预测价值较高,ROC曲线下面积为0.62（95%CI:0.60-0.64）。经限制性立方样条分析后,两者之间呈现一定剂量反应关系,尿酸水平越高的个体,发生房颤的风险就越大。3.选取共同来自尿酸GUGC公共数据集和房颤GWAS数据集的24个与血清尿酸水平有关的SNPs位点(P＜5×10-8)作为工具变量。经Wald比值法发现,分别以rs478607（β=-0.677,95%Cl:-1.081～-0.272）、rs7953704（β=-0.645,95%Cl:-1.125～-0.165）、rs17786744（β=-0.514,95%Cl:-1.007～-0.020）、rs6598541（β=1.072,95%Cl:0.739～1.405）单个SNP作为工具变量时,提示尿酸水平与房颤有因果关联（P＜0.05）。经MR-PRESSO检验,发现2个SNPs（rs478607、rs6598541）为离群值。经IVW、WM、MR-Egger、GRS方法汇总多个SNPs作为工具变量发现,组1(NSNPs=24)、组2(NSNPs=22,去除离群值)、组3(NSNPs=4,单个SNP有因果关联)的结果均尚不支持血清尿酸水平对房颤风险的因果关联。经Cochran’s Q检验和MR-Egger截距项检验,组2未发现异质性和多效性（P＞0.05）。研究结论:1.南京市社区50岁及以上离退休人群房颤粗检出率为1.11%,男性为2.06%,女性为0.62%。经全国第六次普查人口标化后,房颤标化检出率为1.21%,男性为1.35%,女性为0.94%。2.多因素logistic回归分析发现,合并冠心病、高脂血症、甲亢,高水平的PLR、尿酸、尿素氮,低水平的LMR是房颤风险增加的潜在危险因素。血清尿酸水平与房颤风险呈现明显的剂量反应关系。3.基于公共房颤GWAS数据的TSMR分析发现以单个SNP为工具变量时,尿酸水平与房颤风险有因果关联。基于TSMR设计的局限性,该结论需要进一步论证。