骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是全世界影响最广泛的退行性慢性骨关节疾病,严重影响患者生活质量,并造成了巨大的社会经济成本。其特征在于关节软骨的退化导致的疼痛和功能受限。表观遗传(epigenetics)指在不改变DNA序列的情况下,通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和微小RNA(miRNA)等方式所进行的遗传学修饰。其中,EZH2(Enhancerof Zeste Homolog2)作为特异性的甲基化酶,使组蛋白H3上的27位赖氨酸发生三甲基化修饰,从而参与表观遗传学调控。已有越来越多的研究揭示了表观遗传学在骨关节炎的发生发展过程中扮演了重要角色。为探究骨骼发育与骨关节炎中Ezh2的影响与机制,我们进行了本课题的研究。在本研究中,我们利用GEO(GENEEXPRESSIONOMNIBUS)数据库,C57BL/6J小鼠的骨关节炎模型以及人OA样本,观察了Ezh2在骨关节炎软骨中的表达情况,并利用Col2a1-CreERr2;Ezh2f/f基因敲除系统小鼠行Ezh2条件性敲除,借以研究Ezh2软骨特异性敲除对胚胎与青春期骨软骨发育以及创伤性骨关节炎的影响。最后,通过对小鼠原代细胞与人骨关节炎样本RNA-Seq数据的分析,获得Ezh2在软骨细胞中作用的机制线索,并揭示了Ezh2与炎性因子之间的相互关联。通过上述研究,我们发现,在发育期行Ezh2软骨特异性敲除将导致胚胎发育畸形及青春期软骨合成代谢的增强。在骨关节炎方面,Ezh2在鼠与人OA样本中表达量均有升高,并且,人骨关节炎患者中存在EZH2阳性亚群,且该亚群具有病理特异性。利用Col2a1-CreERT2,Ezh2f/f老鼠的病理模型,我们发现在骨关节炎与骨软骨缺损模型中,条件性软骨特异性敲除Ezh2将加重骨软骨疾病的病理发展。最后,经对小鼠原代细胞与人OA样本RNA-Seq数据的分析,发现Ezh2通过TNF通路,特别是通过TNFSF13B对软骨基质维持与损伤修复起到正面作用,并由qRT-PCR与划痕实验进行体外验证。综上,本研究显示Ezh2影响骨骼系统发育过程与病理过程。在骨关节炎患者中,存在具有临床表现差异性的EZH2阳性亚群,并且,eZh2可能通过TNFSF13B影响骨关节炎病理发展。