脑卒中是世界上最主要的致死致残疾病之一。在中国,其更是主要的致死因素之一。其中87%的脑卒中为缺血性卒中又称之为脑缺血,目前急性脑缺血临床治疗的主要方法是通过溶栓或机械性血栓切除术实现快速再通。然而,血管再通的总体疗效十分有限,有时即使再通成功,但脑梗死体积却还会继续增大,这称为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI）。因此,迫切需要寻找降低CIRI的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与组蛋白乙酰化酶（HATs）通过调控组蛋白的乙酰化进而改变染色体的特性影响基因的转录。最近的研究发现,许多中枢神经系统疾病与HDACs的功能失调密切相关,例如:脑缺血,自闭症,阿尔茨海默症以及抑郁症。但是HDACs的亚型约有15种之多,不同亚型之间的作用各不相同甚至相反。因此,有必要对不同亚型HDACs在中枢神经系统疾病中的作用进行深入研究。近年来越来越多的基因相关性分析研究指出,HDAC9与大血管阻塞引起的脑缺血密切相关。但HDAC9在CIRI中的作用以及机制尚不清楚。在脑缺血再灌注发生后,神经元细胞的大量死亡是出现CIRI的重要原因。而兴奋性神经元和抑制性神经元的功能失衡是CIRI过程中神经元进一步死亡的重要原因之一。因此解析不同神经元亚型中HDAC9在CIRI中的功能与机制对寻找降低CIRI的手段具有十分重要的意义。本研究中,我们利用Cre/lox P技术,特异性调控兴奋性神经元中的HDAC9,明确了兴奋性神经元中HDAC9在CIRI中的作用,并根据表达谱芯片的结果,初步探究了HDAC9影响CIRI的机制。首先,我们发现在脑缺血再灌发生后24 h内HDAC9的表达逐渐上升,同时其主要高表达在兴奋性神经元中。并且在体外培养的原代神经元缺糖缺氧再灌注损伤后也发现了相同的现象。为进一步探究兴奋性神经元中HDAC9在CIRI中的作用。我们利用Cre/lox P技术特异性敲除兴奋性神经元中的HDAC9,发现兴奋性神经元中缺失HDAC9的小鼠（Hdac9 c KO）脑缺血再灌注24 h后较对照组小鼠脑梗死体积减小,神经学评分降低。并通过TUNEL染色,神经元密度统计以及凋亡蛋白cleaved caspase 3的检测发现Hdac9 c KO小鼠的半暗带区域细胞凋亡减少。接着,我们又利用病毒特异性恢复Hdac9 c KO小鼠兴奋性神经元中HDAC9表达后发现上述现象均发生逆转。因此,通过特异性上调与下调HDAC9,我们明确了兴奋性神经元中的HDAC9具有促进神经元凋亡加重CIRI的作用。接着,为解析上述现象的机制。我们通过对Hdac9 c KO小鼠表达谱芯片分析,锁定了c GMP/c GK通路中的c GK II。通过下调与恢复HDAC9在兴奋性神经元中的表达,验证了芯片中HDAC9对c GK II的负调控现象。并通过抑制剂与小干扰RNA等多种手段抑制Hdac9 c KO小鼠脑缺血再灌注后脑组织中cGK Ⅱ活性,明确了c GK II的表达上调是兴奋性神经元中缺失HDAC9降低CIRI的必要条件。接着,利用数据库预测以及染色质免疫共沉淀技术解释了HDAC9对c GK II负调控作用的分子机制,即脑缺血再灌注过程中HDAC9通过与MEF2相互作用下调c GK II表达。综上所述,本研究首次发现了脑缺血再灌注后兴奋性神经元中HDAC9的上调加重CIRI,其作用机制是通过与MEF2相互作用下调下游c GK II表达,进而影响神经元的凋亡。并认为HDAC9的特异性抑制剂以及c GK II特异性激动剂可能是今后开发治疗CIRI药物的潜在方向。为开发更加高效的神经保护药物提供理论基础。