硫辛酸是一种强抗氧化剂,用于改善糖尿病周围神经病变(DPN)的症状。硫辛酸在德国开始用于临床,作为处方药用于糖尿病DPN患者的治疗已有30余年的历史,占有重要的临床地位,有着广泛的应用前景。硫辛酸几乎不溶于水,硫辛酸注射液具有高温灭菌不稳定的特点,由此造成硫辛酸注射液不同厂家上市品处方各异,处方工艺与产品质量控制水平差异较大,不利于产品质量控制和药监部门的监管。本文中对硫辛酸注射液进行了处方优化,使用氢氧化钠为pH调节剂,同时增加硫辛酸溶解度,氯化钠为等渗调节剂,避免了有机助溶剂的使用,减少了有机溶剂对人体产生的潜在安全性风险;同时辅料廉价易得,降低成本,利于工业化生产。同时进行全面的质量对比研究,在原国家标准的基础上增加己知杂质(六种)的研究,增强了对硫辛酸注射液的产品质量控制,降低了原国家标准中仅控制未知杂质的质量风险。第一章,运用质量源于设计的研发理念,通过文献调研分析、上市品说明书及质量研究解析,确定了目标产品质量概况、关键质量属性,整体上实现了产品的质量风险分析,建立了产品开发控制策略。第二至五章,主要研究内容、试验方法及结果如下:研究内容及方法:(1)采用高效液相色谱法,确定本品有关物质和含量测定方法。(2)参考上市品处方,通过处方筛选研究确定了最佳的处方和配制、灌装、灭菌的关键工艺参数,确定了中试生产规模的处方工艺。(3)按照拟定的中试生产处方工艺进行三批样品生产,并依据拟定的质量标准进行全面的质量研究和样品检验。(4)对三批中试产品按照制定的硫辛酸注射液质量标准,进行10天影响因素试验、6个月加速及长期试验,评价产品稳定性,为有效期确立提供依据。结果:(1)确定有关物质检测以215 nm为检测波长,十八烷基硅烷键合硅胶柱为固定相,0.005 mol/L的磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0)-甲醇-乙腈(45:59:18)为流动相,系统适用性试验和专属性试验符合要求。含量检测采用与有关物质相同的色谱条件,采用高效液相色谱法,确定的色谱条件下,能够有效的控制硫辛酸注射液含量和有关物质。(2)确定使用氢氧化钠为pH调节剂,投料温度在30～40℃、搅拌溶解时间10 min,充氮控制溶液溶解氧含量在2 ppm以下,中间产品pH值8.2～8.3,灭菌条件115℃ 30 min,能够有效的控制产品质量。活性炭用法用量的研究表明,活性炭对硫辛酸的吸附作用不明显,确定使用0.05%的活性炭,能够保证产品细菌内毒素的可控性。(3)三批中试生产样品的性状、pH值、可见异物、有关物质、含量等各检测指标均符合规定。在拟定的处方工艺条件下实施中试生产,产品工艺参数稳定性可控,关键工艺参数和各质量指标均能得到有效控制,产品质量可控。(4)硫辛酸注射液对高温和光照较为敏感,高温和光照影响因素10天、加速试验6个月,杂质Ⅲ含量有较大上升趋势,6个月加速杂质Ⅲ含量最高至0.7%左右,单个杂质和其它杂质均符合质量标准规定,其它指标无明显变化。按照优化的处方工艺生产的硫辛酸注射液加速6个月内质量稳定。