【摘 要】
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目的:观察白术内酯Ⅲ（Atractylenolide Ⅲ,ATL-Ⅲ）对大鼠脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）的治疗效果,证实ATL-Ⅲ对脊髓损伤的神经保护作用;探讨ATL-Ⅲ对脊髓损伤保护作用的机理,为将来ATL-Ⅲ应用于脊髓损伤等中枢神经系统疾病的治疗提供理论基础和实验依据。方法:（1）将SD大鼠随机分为假手术组、对照组、ATL-Ⅲ给药组,采用PSI-IH撞击仪构建SCI
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（82071360,81771343）；
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目的:观察白术内酯Ⅲ（Atractylenolide Ⅲ,ATL-Ⅲ）对大鼠脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）的治疗效果,证实ATL-Ⅲ对脊髓损伤的神经保护作用;探讨ATL-Ⅲ对脊髓损伤保护作用的机理,为将来ATL-Ⅲ应用于脊髓损伤等中枢神经系统疾病的治疗提供理论基础和实验依据。方法:（1）将SD大鼠随机分为假手术组、对照组、ATL-Ⅲ给药组,采用PSI-IH撞击仪构建SCI模型。（2）在SCI后不同时间点采用Basso Beattie Bresnahan（BBB）运动评级量表、网格行走测试、脚印分析等进行运动功能评估。（3）在SCI后第42天对大鼠进行灌注取材,通过特异性染色苏木精伊红（hematoxylin eosin,HE）染色、快蓝（luxol fast blue,LBF）染色分别测量脊髓病变面积和髓鞘保留面积,通过Nissl甲苯胺蓝染色检测神经元存活情况。（4）应用免疫组织荧光（immunohistofluorescence,IF）和流式细胞术（flow cytometry,FCM）检测大鼠SCI后第7天小胶质细胞/巨噬细胞的活化和极化情况。（5）采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激的BV2小胶质细胞系,构建体外神经炎症模型,分为空白对照组、LPS刺激组、ATL-Ⅲ（1μM）处理组,ATL-Ⅲ（10μM）处理组、ATL-Ⅲ（100μM）处理组。（6）应用CCK-8试剂盒检测不同浓度ATL-Ⅲ对BV2小胶质细胞活力的影响。（7）在SCI后第7天以及LPS刺激24h后,应用蛋白印迹分析（Western blot,WB）检测体内外M1极化相关因子i NOS、TNF-α、IL-1β、IL-6的表达,M2极化相关因子Arg-1、IL-10的表达以及NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等信号分子磷酸化情况。结果:（1）BBB运动功能评分显示,损伤后14～42天,ATL-Ⅲ治疗组BBB评分明显高于对照组（P＜0.05）;损伤后的28、35和42天,ATL-Ⅲ治疗组网格行走测试错误率明显低于对照组（P＜0.01）;足迹分析显示,ATL-Ⅲ治疗组在第42天的得分高于对照组（P＜0.05）。（2）HE染色、LFB染色结果显示,与对照大鼠相比,ATL-Ⅲ给药组中的大鼠在损伤脊髓病灶中心（0）以及距病灶中心1mm的头侧（+）和尾侧（-）具有明显较小的病变区域和较大的LFB阳性区域（P＜0.05）;Nissl染色结果显示,ATL-Ⅲ治疗组大鼠距离损伤脊髓病灶中心头侧和尾侧3mm和4mm的残余运动神经元数量多于对照组大鼠（P＜0.05）。（3）免疫荧光和流式细胞术结果显示,SCI后小胶质/巨噬细胞状态被激活,细胞数量显著增加,而ATL-Ⅲ给药能够抑制激活的小胶质/巨噬细胞数量和比例（P＜0.05）;ATL-Ⅲ给药可以抑制小胶质/巨噬细胞向M1表型转化,增强小胶质/巨噬细胞向M2表型转化,从而调控小胶质/巨噬细胞极化（P＜0.05）。（4）WB检测结果显示:脊髓损伤后7天,ATL-Ⅲ治疗组大鼠损伤脊髓组织M1型小胶质/巨噬细胞代表因子i NOS、TNF-α、IL-6和IL-1β的蛋白表达明显低于对照组（P＜0.05）;M2型小胶质/巨噬细胞的代表因子Arg-1和IL-10的蛋白表达明显高于对照组（P＜0.05）。ATL-Ⅲ可以降低NF-κB信号通路关键分子p65和IκBα的磷酸化（P＜0.05）,降低MAPK信号通路中的JNK和p38的磷酸化（P＜0.05）,并显著提高Akt的磷酸化。结论:1.ATL-Ⅲ促进SCI后大鼠脊髓的组织学修复和运动功能恢复,促进神经细胞存活,具有神经保护作用。2.ATL-Ⅲ抑制小胶质/巨噬细胞向M1极化、促进向M2极化从而发挥抗炎作用,这可能是ATL-Ⅲ发挥神经保护作用的关键机制之一。
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