【摘 要】
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糖脂代谢为细胞提供能量及其所需生物大分子物质,是重要生命活动。糖脂代谢失衡可导致肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）等多种代谢疾病,严重威胁人类健康。肌肉作为重要的运动和代谢器官,在维持机体糖脂代谢及能量平衡中起重要作用。随着近年来研究的深入,肌肉分泌的多种肌肉因子的代谢调控作用陆续被揭示,因此,肌肉因子所介导的组织器官
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糖脂代谢为细胞提供能量及其所需生物大分子物质,是重要生命活动。糖脂代谢失衡可导致肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）等多种代谢疾病,严重威胁人类健康。肌肉作为重要的运动和代谢器官,在维持机体糖脂代谢及能量平衡中起重要作用。随着近年来研究的深入,肌肉分泌的多种肌肉因子的代谢调控作用陆续被揭示,因此,肌肉因子所介导的组织器官间互作和信息交流成为糖脂代谢研究的新热点。G9a是一种重要的组蛋白甲基转移酶,在哺乳动物多种组织广泛表达,前期研究发现其可以影响代谢疾病的发生发展,但肌肉中G9a对代谢疾病的调控作用目前尚不清楚。本论文构建了肌肉中特异性敲除G9a的小鼠(Ehmt2Ckmm或Ehmt2HSA),以研究肌肉中G9a在高脂食物诱导的代谢疾病中的作用。本论文发现Ehmt2Ckmm或Ehmt2HSA雌鼠而非雄鼠能缓解高脂食物诱导的肥胖及NAFLD。本论文还发现,在高脂食物刺激下,敲除雌鼠肌肉中Ⅰ型肌纤维增加,机体能量消耗增加,并且脂肪组织中产热相关基因表达显著上调。此外,本论文还发现,HFD刺激下的Ehmt2Ckmm或Ehmt2HSA雌鼠肌肉以及血清中肌肉素Musclin的水平显著增加。通过机制研究,体外和体内实验均证实了G9a能依赖其甲基转移酶活性负调控Musclin的表达。具体来说,G9a既可以直接结合在Musclin基因的启动子区域介导其H3K9me2修饰,从而抑制Musclin转录;又可以通过调控p-Foxo1/Foxo1水平间接抑制Musclin的表达。此外,更重要的是,外源性注射全长Musclin（Mus-F）或其33个残基核心结构域（Mus33）能明显干预野生型小鼠由HFD引起的肥胖和NAFLD,与小鼠性别无关。总的来说,本论文的研究结果表明了肌肉G9a能性别依赖地调控Musclin水平,而肌肉因子Musclin在“肌肉-肝脏/脂肪”代谢轴中起着关键作用,并揭示了Musclin在缓解肥胖和NAFLD中的作用,提示Musclin可以作为肥胖症及其相关疾病的潜在治疗药物。
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