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目的:据研究报道，涉及药物依赖途径的学习记忆基因(DRD2，BDNF)和阿片受体基因（OPRM1）可能有助于海洛因成瘾的易感性。在之前的研究中，观察到中国汉族人群中BDNF基因上的遗传多态性(rs6265)可能对海洛因首次使用年龄有影响。旨在确定这3个基因在药物依赖中的作用，并评估其在单核苷酸多态性(SNP)水平和单倍体水平在海洛因成瘾途径中的协同作用。同时研究位于这3个基因的17个标签单核苷酸多态性位点与海洛因成瘾者的首吸原因、首吸年龄、首吸感受等内源性表型的关联作用;以预测这些位点可能带来的功能性作用改变。 方法:本研究共招募了1148名海洛因成瘾者和1123名健康志愿者。符合条件的海洛因成瘾参与者完成了自我报告调查问卷，问卷收集了年龄、文化程度、婚姻状况、海洛因的首次使用原因、首次使用年龄、首次使用感受、使用的频率和数量、其他药物使用史等流行病学资料。在3个基因上选定r2＞0.80且在中国汉族人群中最小等位基因频率(MAF)≥0.05的17个标签单核苷酸多态性位点。并使用MassARRAY iPLEX系统对位点进行基因分型。将海洛因成瘾的参与者根据其首次使用海洛因的原因，分为“好奇组”和“其他”组，“其他”被归类为对照组;根据首次使用海洛因的主观感受，将海洛因成瘾的参与者分为两组，感觉舒服的感受更强列的为“正向组”，难受感更强烈的为“负向组”。通过卡方检验或Fisher精确检验来计算病例组和对照组间等位基因的分布频率差异，并使用logistic回归调整年龄和性别，计算具有95％置信区间(95％CI)的比数比(OR)，以评估等位基因型在海洛因成瘾病例组-健康对照组;好奇组-其他组;正向组-负向组间的分布差异。同时比较标签单核苷酸多态性位点构成的单倍体型在各组间的分布差异。使用单因素方差分析对连续变量，即海洛因首吸年龄的不同基因型间的分布差异进行分析。 结果:位于rs2075652(DRD2)位点的T等位基因、rs1799971（OPRM1）位点的G等位基因和rs3798683（OPRM1）位点的A等位基因频率在海洛因成瘾者和对照组间分布存在显著差异，携带这些等位基因的人群，海洛因依赖的易感性降低（分别为:OR=0.860,P=0.042;OR=0.846,P=0.034;OR=0.848,P=0.035）。OPRM基因上tSNP构成的单倍体型ATG(rs1799971/rs3778151/rs3798683)和AT(rs1799971/rs3778151)是海洛因成瘾的风险因素（分别为:OR=1.148，P=0.041;OR=1.149，P=0.043）;而单倍体型GT(rs1799971/rs3778151)是海洛因成瘾的保护因素(OR=0.859，P=0.034）。于此同时，没有发现位于这三个基因上的任何等位基因型或单倍体型与首吸年龄相关。携带rs2075652(DRD2)位点的T等位基因型、rs4436578(DRD2)C等位基因型、rs1799971（OPRM1）G等位基因型、和rs3798683（OPRM1）A等位基因型的海洛因成瘾者，首吸原因为好奇的频率显著降低(分别为:OR=0.752，P=0.006;OR=0.731,P=0.002;OR=0.759,P=0.014;OR=0.750,P=0.010)，为首吸原因好奇的保护因素;而rs3778151（OPRM1）位点的C等位基因型的海洛因成瘾者，首吸原因为好奇的频率显著高于其他组，为首吸原因好奇的风险因素（OR=1.778，P=0.028）。位于DRD2基因上的单倍体型CCGCTGC(rs6277/rs1076560/rs2283265/rs2734833/rs2075652/rs1079596/rs4436578)和GC(rs4648318/rs12574471)与海洛因的首吸原因有关，是好奇引起的首次使用的保护因素（OR=0.761，P=0.010;OR=0.756，P=0.007）。OPRM1基因上三个tSNP构成的单倍体型同样与海洛因的首吸原因有关，其中有四个是首吸原因好奇的风险因素。位于DRD2基因上的7个tSNP构成的单倍体型CCGCCGT(rs6277/rs1076560/rs2283265/rs2734833/rs2075652/rs1079596/rs4436578)是首吸感受欣快的保护因素(OR=0.609，P=0.015)。 结论:我们的结果显示等位基因rs3778151-C(OPRM1)，单倍体型ATG(rs1799971/rs3778151/rs3798683，OPRM1)和AT（rs1799971/rs3778151，OPRM1）以及四个OPRM1单倍体型是海洛因成瘾以及好奇驱动的首次使用海洛因的风险因素，这些突变通过增加突触间隙中的多巴胺水平，导致海洛因成瘾的易感性增强和较早的首次使用年龄。同时携带rs2075652-T（DRD2），rs2075652-T(DRD2)，rs4436578-C(DRD2),rs1799971-G(OPRM1),rs3798683-A(OPRM1),rs1799971-G（OPRM1），rs3798683-A（OPRM1），单倍体型CCGCCGT(rs6277/rs1076560/rs2283265/rs2734833/rs2075652/rs1079596/rs4436578,DRD2),GT(rs1799971/rs3778151，OPRM1)和其他四个OPRM1单倍体型，是海洛因成瘾、好奇驱动的首次使用海洛因以及首吸感受欣快的保护因素，这些突变可能通过降低突触间隙中的多巴胺水平，降低对海洛因成瘾的易感性、好奇驱动的首次海洛因使用和海洛因首次使用的正向感受。