21世纪以来,随着科学进步人们对镇痛药物的研究已经不在局限于传统的阿片类药物和非甾体类抗炎药(NSAIDs),进而发现了一些新型镇痛靶点。其中瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)是一种在初级伤害性感觉神经元中高度表达的受体,在伤害性感受的形成中起重要作用。随着人们对TRPV1的结构与作用机制的深入研究发现其激动剂和拮抗剂均能治疗疼痛。目前已有TRPV1激动剂辣椒素上市,并且还多个TRPV1拮抗剂正处于临床前和临床试验阶段。哌嗪脲类是TRPV1受体拮抗剂的主要种类之一,其中N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(BCTC)是这一家族中最具代表性的药物,有效的逆转了动物炎性和神经病理性疼痛。但BCTC对TRPV1的各种激活方式均有抑制作用,尤其是对酸诱导的TRPV1的激活有较强的阻断作用,导致产生了明显的高热副作用。为避免高热副作用,十多年来对BCTC进行进一步结构优化开发了多个系列BCTC类似物。结构分析表明,围绕BCTC吡啶单元的化学改造非常少见。因此,为了增强BCTC类似物的结构新颖性,本文试图用合适的基团取代吡啶部分,以便与TRPV1受体有良好的相互作用。众所周知,嘧啶类化合物在制药工业中有着广泛的应用。与吡啶结构相比,嘧啶结构由于其较低的π电子密度,在合成中提供了更多的通用性。因此,本文最初选择嘧啶取代BCTC的吡啶,以增加与TRPV1受体的相互作用。另外,吴茱萸碱和吴茱萸次碱是传统中药吴茱萸的主要活性成分,具有与TRPV1活性相关的镇痛、抗炎等多种生物活性,还认为是构象受限的色胺衍生物,在某种程度上类似于TRPV1的内源调节剂N-花生五羟色胺(AA-5-HT)。为开发新型TRPV1拮抗剂,基于构象限制的色胺类似物可以取代BCTC吡啶部分的假设,设计了一系列新型BCTC类似物。基于上述原因,本论文在对BCTC吡啶单元进行修饰的基础上,合成了两个系列共59个新型TRPV1拮抗剂,并对其生物活性进行了研究。接下来对合成的目标化合物进行了TRPV1拮抗活性筛选,并将它们与原型化合物BCTC在不同的体内外实验中进行了药理比较。SAR分析表明,N-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-卡酰胺类化合物的拮抗作用优于相应的4-(4-氯嘧啶-2-基)-N-苯基哌嗪-1-卡酰胺类化合物。N-苯基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-卡酰胺的镇痛活性随单取代苯基给电子效应的增强而增强。最优化合物7o表现出选择性拮抗作用,对辣椒碱激活h TRPV1表现出较强的拮抗作用,但对低p H值诱导h TRPV1激活的拮抗作用较弱,不引起体温升高。此外,化合物7o经口给药后与4h相比具有良好的药动学性质。化合物BCTC与7o在r TRPV1同源性模型中的对接研究表明,化合物7o与结合位点的匹配性很好,优于BCTC。同时,期望为后续试验提供参考和理论依据。