研究背景:当今社会经济水平不断提高,营养过剩的孕妇随之增多。母体孕期的不良刺激将会显著增加子代出生后罹患成人疾病(如糖尿病、高血压和中风等)的风险。相关研究发现,孕期高糖饮食可升高子代雄性大鼠青年期的血糖水平,抑制肠系膜动脉血管平滑肌细胞上大电导钙依赖性钾通道(Large-conductance Ca2+-activated K+channels,BK)的功能,最终导致肠系膜动脉功能异常。在老龄化进程中,血管老化是引起各种器官衰老的重要病理基础,成为多种慢性退行性疾病共同的发病机制。目前胎儿期高血糖暴露对血管老化进程的影响尚不清楚。本课题将研究孕期母体高糖饮食对老年雄性子代大鼠肠系膜动脉功能的影响及其机制,以期为高血压等心血管疾病预防的孕期营养干预奠定基础,为相关药物研发提供线索。方法:4月龄SPF级SD雌雄大鼠按照1:2进行配种,发现阴栓时视为孕期第一天。将孕鼠随机分为对照组和高糖组,每组20只。高糖组孕鼠自孕期第一天起给予20%蔗糖水和标准饲料至子代出生,对照组孕期给予正常饮水和标准饲料。两组孕鼠均自然分娩,给予雄性子代正常饮水饮食至20月龄,运用在体血压检测技术、微血管张力检测技术和肌源性张力检测技术,评估孕期高糖饮食对老年雄性子代大鼠肠系膜动脉结构与功能的影响。进一步运用膜片钳电生理检测技术,结合分子生物学技术等方法,探讨肠系膜动脉平滑肌细胞表型与重要离子通道功能改变参与其中的机制。结果:与对照组相比,1)孕期高糖饮食导致老年雄性子代大鼠体重显著增加(P<0.05),空腹胰岛素水平升高,体内出现胰岛素抵抗;收缩压无显著差异,舒张压和平均动脉压显著升高,具有统计学意义。2)高糖组中基质金属蛋白酶2表达升高(P<0.05),而其天然组织抑制剂1表达下降(P<0.05),提示细胞外基质重塑;去氧肾上腺素介导的血管收缩反应和压力诱导的肌源性张力均减弱,提示血管功能发生改变,这种改变可能与肠系膜动脉中L-型钙通道的功能降低有关。3)血管平滑肌细胞的收缩型基因(如α-SMA等)表达显著降低。同时,胰岛素信号通路IR/IRS-1/PI3K信号通路表达下调,利用原代平滑肌细胞证明胰岛素信号通路和L-型钙通道均可调控血管平滑肌细胞的细胞表型。结论:孕期高糖饮食抑制了老年雄性子代大鼠肠系膜动脉上L-型钙通道和PI3K的功能和表达,从而改变了血管平滑肌细胞的细胞表型,最终导致肠系膜动脉功能减弱,发生动脉硬化。