肥胖的防治是临床亟待解决的重大难题,而促进白色脂肪棕色化是近年来肥胖疗法的新方向。前瞻性研究表明,食用酸奶可以降低肥胖风险,但具体机制不明。乳酸是酸奶的主要成分之一,其特异性受体G蛋白偶联受体81（GPR81）在脂肪组织中高度表达,被报道可以调节多种病理生理过程,然而尚不清楚乳酸及其受体GPR81是否介导肥胖和白色脂肪棕色化过程。因此,本研究通过高脂饮食诱导的肥胖模型分析乳酸在体内的抗肥胖作用,再通过体外实验探究可能的机制。主要研究内容如下:首先,通过繁育GPR81基因敲除小鼠,构建白色脂肪棕色化模型探究乳酸受体GPR81的生物学功能。结果显示,敲除GPR81基因后,小鼠的产热能力和体温维持能力下降。从小鼠脂肪组织形态学表征和棕色化特征基因的表达量判断,GPR81基因敲除小鼠经β3-肾上腺素受体激动剂CL316243诱导白色脂肪棕色化的能力减弱。此外,利用Western blot技术我们发现GPR81的表达受肥胖、脂肪褐变等多因素的调控。其次,建立高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型,研究乳酸对肥胖和白色脂肪棕色化的作用。结果显示,乳酸在一定程度上可以控制小鼠的体重增长、减少白色脂肪组织（WAT）堆积、改善糖脂代谢异常并诱导脂肪褐变。主要表现为:低剂量和高剂量的乳酸使小鼠体重分别下降了12.2%（p<0.001）、11.6%（p<0.001）;高剂量乳酸使小鼠体内附睾白色脂肪（e WAT）和腹股沟白色脂肪（i WAT）的含量分别减少了31.2%（p<0.05）和54.7%（p<0.05）;乳酸能显著降低小鼠血浆中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸和空腹血糖的含量,且改善了葡萄糖耐受性;乳酸促使小鼠WAT生成米色脂肪;乳酸提高了肥胖小鼠WAT中解偶联蛋白1（UCP1）等棕色化特征基因的表达量;乳酸还能改善小鼠的基础代谢、增加运动量并促进机体产热。此外,从摄食量、肝功指标和肾功指标来看,肥胖小鼠对乳酸的耐受性良好。然后,采用乳酸联合β3-肾上腺素受体激动剂CL316243的方法探究其在改善肥胖、诱导白色脂肪棕色化上是否具有协同作用。结果显示,乳酸联用CL316243比单用CL316243更有效地控制了小鼠的体重增长、减少WAT堆积并改善脂质代谢异常。高剂量乳酸联用CL316243可以大幅提高小鼠WAT中棕色化特征基因的相对表达量,结合组织形态学表征,该组小鼠的棕色化水平最高。同时,高剂量乳酸联用CL316243有效地促进了肥胖小鼠产热,并改善能量代谢。最后,通过肥胖小鼠体内实验结合3T3-L1前脂肪细胞体外实验探究可能的机制。结果表明,乳酸可能通过结合其特异性受体GPR81,激活p38-UCP1信号通路,从而发挥诱导脂肪褐变和适应性产热的作用。主要表现为:肥胖导致小鼠血浆乳酸水平上升、WAT的乳酸水平下降;乳酸上调了小鼠WAT中GPR81、UCP1、磷酸化p38的蛋白表达量;乳酸能够上调3T3-L1脂肪细胞中GPR81、UCP1、磷酸化p38的蛋白表达量,药理学抑制p38的表达会导致UCP1的蛋白表达量下调;敲除GPR81基因后,小鼠WAT中UCP1以及磷酸化p38的蛋白表达水平减弱。本项研究揭示了乳酸及其受体GPR81在肥胖和白色脂肪棕色化中的关键作用,并为食用酸奶降低肥胖风险提供了新的解释。