骨固有巨噬细胞通过OSM-STAT3/YAP1信号轴参与Modic改变终板骨硬化

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背景:腰椎退行性疾病具有较高的发病率,其引起的下腰痛(LBP)是导致运动功能丧失和慢性残疾的主要原因之一。Modic改变与临床LBP密切相关,是腰椎退行性疾病的一种磁共振影像学(MRI)表现。研究发现,Modic改变往往与终板区域骨硬化相关,但其病因尚待阐明。骨固有巨噬细胞是一种定植于骨膜表面的骨组织巨噬细胞,在骨形成和骨修复过程中发挥重要作用。然而,骨固有巨噬细胞在Modic改变终板骨硬化中的作用及机制尚不清楚。目的:分析骨固有巨噬细胞和不同类型Modic改变骨性终板骨量变化的相关性,研究骨固有巨噬细胞在调控终板骨硬化的作用与分子机制。材料与方法:本研究收集了7例腰椎间盘突出患者和23例Modic改变患者的腰椎骨性终板样本,使用micro-CT分析骨性终板样本骨量,免疫组织化学染色检测骨固有巨噬细胞。本研究建立了痤疮丙酸杆菌(P.acnes)诱导的大鼠尾椎Modic改变模型并用术后MRI来评估Modic改变的发生与发展。术后2个月处死大鼠并获得尾椎Modic改变动物模型样本,使用micro-CT分析尾椎目标节段骨性终板骨量,免疫组织化学染色检测骨固有巨噬细胞。随后,本研究使用MACS磁珠技术从小鼠椎体中分选骨固有巨噬细胞并使用免疫荧光染色和流式细胞术进行鉴定。使用骨固有巨噬细胞条件培养基研究骨固有巨噬细胞对成骨和破骨细胞分化的影响并通过Western blot实验证实骨固有巨噬细胞高表达抑瘤素M(OSM)。通过转染小干扰RNA敲低骨固有巨噬细胞OSM的表达。此外,本研究采用核质蛋白分离和蛋白质免疫共沉淀技术检测STAT3和YAP1的入核与相互作用。使用STAT3抑制剂Stattic或者敲低YAP1研究二者对OSM介导成骨细胞分化的影响。最后,本研究还通过大鼠尾椎间盘内注射抗OSM中和抗体阻断终板区域的OSM来验证其在Modic改变终板骨硬化中的作用。结果:Modic改变患者样本中,3种类型的Modic改变骨性终板出现了不同程度的骨硬化,其中Modic III型骨硬化表型最为显著。各型Modic改变骨性终板中骨固有巨噬细胞数量均增加,其中Modic II型骨固有巨噬细胞数量最多。Modic改变大鼠模型中,Modic改变组骨性终板骨量显著升高。骨固有巨噬细胞数量在骨增生区增加,而在炎性区未见明显增多。离体培养骨固有巨噬细胞条件培养基显著促进成骨细胞分化,而对破骨细胞分化无明显影响。骨固有巨噬细胞高表达OSM,OSM重组蛋白能显著促进成骨细胞分化,敲低OSM的骨固有巨噬细胞促进成骨细胞分化能力丧失。OSM重组蛋白能显著促进STAT3和YAP1酪氨酸残基磷酸化和核转位。抑制STAT3磷酸化或敲低YAP1抑制OSM介导的成骨细胞分化。Modic改变大鼠模型中局部阻断OSM会导致骨性终板骨量降低。结论:Modic改变骨性终板往往出现不同程度的骨硬化且伴随骨固有巨噬细胞数量增多。骨固有巨噬细胞通过OSM-STAT3/YAP1信号轴促进成骨细胞分化,对破骨细胞分化无明显影响。阻断OSM可以挽救Modic改变终板骨硬化。
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