生物节律是地球上的各种生命形式在生化、生理、以及行为过程表现出的以24小时为周期的内在节律。据认为，节律系统的进化使得生物体能够协调自身的各种生理活动，使之适应地球上昼夜环境的急剧变化。因此，干扰正常的生物节律，将影响一系列与疾病有关的通路。大量对模式动物的遗传分析，提示生物节律元件与多种生理过程，尤其是疾病的易感性密切相关。　　生物节律是由内在的时间保持系统产生的，通常又称为生物钟。在分子水平，生物钟主要通过一个涵盖转录与翻译水平的核心负反馈环维持持续稳定的振荡。目前的理论认为，两个具有bHLH-PAS结构域的转录因子CLOCK和BMAL1首先激活Per和Cry这两个负向作用元件的转录;数小时以后，积累的PER和CRY蛋白又反过来抑制BMAL1/CLOCK介导的转录激活，从而下调自身的表达，构成核心的负反馈环。已经发现超过16个时钟基因参与了这个彼此连环的转录/翻译环的调节。PER2是生成生物节律所不可缺少的核心枢纽蛋白。在临床上，PER2 S662G错义突变将导致一种罕见的遗传性生物节律失调——家族性睡眠提前综合症（Familial Advanced Sleep Phase syndrome，FASPS）。另一方面，有证据表明Per2基因敲除的小鼠易患肿瘤。积累的流行病学数据也显示生物钟紊乱将增加肿瘤的风险。PER2 S662位点在FASPS综合症中所扮演的关键角色，为我们回答人的生物钟紊乱和睡眠异常是否影响正常的细胞周期以及肿瘤发生提供了新的机会。另外，PER2 S662位点单一氨基酸的突变就能够改变生物钟周期的延长或者缩短，这为我们排除其他时钟基因的干扰效应，理解生物钟紊乱的潜在后果与生物钟周期的关系提供了独特的机会。最后，p53R175H突变是人类肿瘤中的常见突变，通过将我们的小鼠与对应的p53R172H小鼠交配，我们把来自生物钟和肿瘤的两种人类疾病突变有机的结合起来，更凸显了课题的意义。　　本文重点描述了PER2 S662位点的抑癌功能和机制。我们的研究发现，PER2蛋白S662位点同时也是PER2执行其抑癌功能的关键位点，表现在以下几个方面。　　第一， PER2 S662G和PER2 S662D突变的小鼠经X射线处理后，脾脏细胞的凋亡率显著下降，与Per2基因敲除的小鼠相当;　　第二，PER2 S662G和PER2 S662D突变显著增加了原代成纤维细胞的转化潜力;　　第三，PER2 S662G和PER2 S662D突变导致了CyclinE1 mRNA和蛋白水平的异常;　　第四，PER2 S662G和PER2 S662D突变改变了p53R172H小鼠肿瘤发生中的性别差异，并且雄性突变小鼠的肿瘤发生表现出了明显加速的趋势;　　第五，我们发现CyclinE的节律性表达受到了PER2和PPARa的双重调控。　　我们的初步研究还发现，与X射线照射相反，PER2对细胞在多种应激条件（尤其是H2O2处理）下的生存发挥了重要的保护作用。第三章对这部分内容进行了总结。　　另外，为了寻找具有生物节律调节功能的中草药，我们利用Luciferase报告系统和LumiCycle平台，筛选了近300种中药成分，发现其中的四种能显著影响生物节律。第四章对这部分内容进行了总结。