【摘 要】
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计算机辅助药物分子设计近年来已成为新药创制的重要手段.基于结构的合理药物分子设计则是多学科交互融合和渗透的体现.该论文通过对维甲类分子的三维定量构效关系的分析以及
【出 处】
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中国协和医科大学 北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
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计算机辅助药物分子设计近年来已成为新药创制的重要手段.基于结构的合理药物分子设计则是多学科交互融合和渗透的体现.该论文通过对维甲类分子的三维定量构效关系的分析以及药物-受体相互作用的研究,揭示了维甲类化合物作用的分子机制,并依此设计合成了一系列受体选择性的激动剂.该论文通过对RAR激动剂、拮抗剂以及RXR激动剂剂的3D-QSAR研究,表明化合物的分子长度和两个芳环扭角的改变(即分子形状)对设计受体选择性激动剂具有重要意义,并根据这一结果设计合成了一系列受体选择性的新维甲类化合物.另外,该工作还对一些已知的维甲类化合物进行前药的化学修饰,并通过酶催化水解研究了它们的某些药代动力学性质.该论文共设计了六条反应路线,合成了130多个化合物,其中40个为目的物,并对两对手性化合物进行了拆分,得到光活产物.所有目的物均进行了受体结合、诱导分化和细胞毒实验,其中发现化合物13,15,16对RXRα具有强的亲和力,有可能发展成为新一代维甲类的候选药物.
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