研究背景纹状体（corpus striatum）是基底神经节最大的结构,由尾状核和豆状核组成,豆状核又分为壳核和苍白球。尾状核和壳核在种系发生上是较新的结构且具有相同的细胞化学构筑,故合称新纹状体（neostriatum）,简称纹状体（striatum）。苍白球为旧纹状体（paleostriatum）,在种系发生、细胞组成、纤维连接及功能上与新纹状体差异较大,故不作为本课题的研究内容。纹状体也是基底神经节的主要输入核团,来自体感皮层、联合皮层以及海马、杏仁核等边缘皮层的投射经过纹状体中转到苍白球、黑质等部位。长期以来,虽然人们认为纹状体只参与运动功能,但在过去的几十年里,越来越清楚地发现纹状体还广泛参与认知、联想、动机及情绪处理等过程。纹状体作为大脑的中继站,具有高度集中的兴奋性受体,在未成熟的大脑中代谢非常活跃,因而容易受到损伤。研究表明,除亨廷顿病、帕金森病等运动和认知障碍性疾病外,很多神经精神疾病也存在纹状体结构改变,如自闭症、精神分裂症、注意缺陷多动障碍以及重度抑郁症等。正常状态下纹状体的形态发育规律是纹状体功能定位及识别超出正常变异的结构基础,已成为深入研究纹状体功能及相关疾病辅助诊断的关键性问题。纹状体的发育期很长,从受精卵形成后的6-8周开始,一直持续到青春期。胎儿期是大脑发育的关键时期,在这个时期,看似很小的损害或干扰都可能会对神经和精神功能造成影响。纹状体中所有神经元的产生和皮质纹状体纤维的长入均发生在妊娠的前半期,且纹状体典型模块化结构在妊娠中期就已经形成。纹状体的损伤或其正常发育轨迹的偏离可能是影响个体神经发育的一个因素,因此,研究胎儿纹状体发育规律,对于理解脑功能形成及揭示疾病的起源具有重要意义。然而,目前对人类胎儿纹状体的形态学发育知之甚少。幼儿期是出生后纹状体发育的关键时期,该时期的纹状体发育可能会对后期运动、认知等多方面产生持久的影响。研究表明幼儿纹状体体积与重度抑郁多基因风险评分密切相关,重度抑郁症患儿双侧尾状核体积明显减小;自闭症患儿尾状核和壳核体积均表现出过度增长;此外,幼儿运动发育评分与成年后认知功能以及纹状体的灰质密度也密切相关。因此,通过对正常状态下幼儿纹状体的形态研究,不仅可以更好地了解早期纹状体的发育,为临床医学提供详细的解剖基础,也有助于加深对神经精神疾病发病机制的了解。以往关于纹状体的形态研究一方面局限于对脑标本的定量测量或对整体体积及主要径线的测量,另一方面纳入样本仅局限于5岁以上人群,总体上有关幼儿纹状体区域特异性的研究鲜有报道。青春期是大脑发育的关键时期,具有很强的可塑性。纹状体在青春期会经历大规模的重塑,自闭症、精神分裂症、酒精成瘾等与纹状体密切相关的疾病往往在青春期高发。描述青少年纹状体形态发育规律可能会为个体发生行为变化和精神障碍的神经机制提供参考。迄今为止,关于青春期纹状体生长轨迹的研究大都主要关注纹状体体积与年龄的关系,对纹状体区域特异性发育模式的研究较少,且研究结果争议较大。此外,最新证据表明纹状体特定区域的扩张或收缩（形变）与认知功能明显相关,局部区域的拓扑结构作为一种几何表型,能比整体体积更加精确地描述和预测神经发育障碍。以往仅针对整体体积的研究掩盖了特定区域内与发育相关的解剖变化,其一,两个体积相等的结构可能有完全不同的形状,其二,局部形状的变化不一定导致整体体积的变化。Shape分析是一种基于表面拉普拉斯-贝尔特拉米（Laplaces-Beltrami,LB）嵌入的脑内映射新方法,可以映射出从给定顶点到中心轴线的欧式距离,同时结合几何学信息和解剖学特征进行图像配准,能够更加敏感地探测出局部结构的细微变化,也为研究纹状体形态发育提供了新的手段。针对上述问题,本课题分三部分,分别选择了纹状体发育过程中非常关键的三个时间段,利用胎儿标本、健康幼儿及青少年的MRI数据,从周、月、年的时间维度,构建了胎儿、幼儿及青少年三个时期纹状体体积发育曲线。本课题利用Shape分析的方法,从空间维度上对纹状体发育过程中拓扑结构的改变进行表征,构建了各时期纹状体发育的区域特异性变化模型。此外,本课题还评估了各时期纹状体发育的半球不对称性及性别二态性。这是对神经系统发育规律的重要补充,并为研究神经核团形态学发育提供了新的视角。本研究三个部分,摘要如下:第一部分:妊娠中期胎儿纹状体形态发育的区域特异性及半球不对称性目的:探究妊娠中期胎儿纹状体的发育轨迹、区域特异性发育模式及半球不对称性,以丰富胎儿纹状体发育的形态学研究。材料与方法:收集46例14-22孕周胎儿标本,并对其进行7.0T磁共振扫描获得胎儿脑T2WI。利用ITK-SNAP软件对尾状核和壳核进行手动分割,测量绝对体积并计算其相对体积,采用多项式回归分析确定体积随孕龄变化的最优拟合模型。用Shape分析的方法来描述纹状体发育过程中的区域特异性,将尾状核和壳核每个顶点处的厚度分别与孕龄做线性回归分析,并利用FDR（false discoveryrate）进行多重比较校正。利用配对样本t检验来比较纹状体体积的半球不对称性,P＜0.05则认为差异有统计学意义。结果:妊娠中期尾状核和壳核的体积呈线性增长,且纹状体的增长速度比颅内容积快。三维重建模型显示,尾状核和壳核分别约在16孕周、18孕周时开始具备与成人相似的形状。在该时期,右侧尾状核的体积比左侧大,而双侧壳核的体积无显著统计学差异。Shape分析结果显示纹状体具有明显的区域特异性发育模式,尾状核头部增长速度最快,其次是体部,尾部增长最慢;除尾部外,尾状核的外侧和内侧区域的生长速度快于中间区域,具有明显的“由头侧向尾侧”、“由外向内”的生长梯度;而壳核背侧和腹侧区域的生长速度明显快于其他区域,呈现“背-腹”双向发育的模式。结论:本研究利用人类胎儿标本的7.0T MRI数据,构建了 14-22孕周胎儿纹状体的发育模型及生长曲线,揭示了胎儿尾状核呈“由头侧向尾侧”及“由外向内”生长梯度,壳核呈“背-腹”双向发育的区域特异性模式,这在之前未见报道。这些数据为胎儿纹状体的发育提供了新的认识,并为未来纹状体的研究提供了详细的解剖学参考。第二部分:幼儿纹状体形态发育的区域特异性、半球不对称性及性别二态性目的:探究幼儿纹状体的发育轨迹和区域特异性发育模式,分析纹状体体积的半球不对称性和性别二态性。材料与方法:利用FreeSurfer软件对51例16-45月龄健康幼儿的T1 WI进行自动分割并手动校正;测量尾状核和壳核的绝对体积并计算相对体积,采用多项式回归分析确定体积随月龄变化的最优拟合模型。用Shape分析的方法来描述纹状体发育过程中的区域特异性,将纹状体每个顶点处的厚度分别与月龄做线性回归分析,利用FDR进行多重比较校正。纹状体体积侧别差异的比较采用配对样本t检验,性别差异的比较则利用独立样本t检验,P＜0.05则认为差异有统计学意义。结果:幼儿双侧尾状核和壳核的绝对体积随月龄增加呈线性增长,而且在该时期尾状核和壳核的生长速度与颅内容积的增长速度基本一致。右侧尾状核的体积明显大于左侧,双侧壳核体积无显著统计学差异。尾状核和壳核的体积无显著性别差异。Shape分析显示尾状核和壳核的不同区域有不同的生长速度,表现出沿着核团长轴分布的“由内而外”的生长梯度。结论:本研究通过自动分割16-45月龄幼儿T1WI数据,提供了正常幼儿纹状体体积的正常参考值、性别差异和侧别差异结果,构建了纹状体的发育曲线,并创新性地揭示了该时期纹状体呈沿着核团长轴“由内而外”生长的区域特异性,丰富了幼儿纹状体形态发育的影像学数据,为纹状体形态发育规律的探讨及纹状体结构异常相关疾病的诊断提供了详实的结构基础。第三部分:青少年纹状体形态发育的区域特异性、半球不对称性及性别二态性目的:探究青少年纹状体的区域特异性发育模式、半球不对称性及性别二态性。材料与方法:对100例14-20岁的健康青少年进行3.0T磁共振扫描,利用FreeSurfer软件对尾状核及壳核进行自动分割;测量绝对体积并计算相对体积,采用多项式回归分析确定体积随年龄变化的最优拟合模型。用Shape分析的方法来描述纹状体发育过程中的区域特异性,将纹状体每个顶点处的厚度分别与年龄做线性回归分析,利用FDR进行多重比较校正。纹状体体积的半球间不对称性的比较采用配对样本t检验,性别二态性的比较则利用独立样本t检验,P＜0.05则认为差异有统计学意义。结果:青少年尾状核体积随年龄增加呈减小趋势,壳核体积在该年龄范围内进入“平台期”。尾状核体积无显著侧别差异,而左侧壳核体积明显小于右侧。男性尾状核和壳核体积比女性大。Shape分析结果显示尾状核不同区域有不同的生长速度,尾状核头部扩张的同时也伴随着尾状核体、尾部的收缩;该时期壳核发育的区域特异性并不明显。结论:本研究利用14-20岁青少年T1WI数据对纹状体形态发育进行了探讨,结果表明尾状核体积逐渐减小,表现出头部扩张、体尾部收缩的区域特异性模式,而该时期壳核发育基本稳定,区域特异性并不显著,丰富和完善了青少年纹状体发育的解剖学与影像学知识,可能会为个体发生行为变化和精神障碍的神经机制提供参考。综上所述,从周、月、年的时间维度上,妊娠中期纹状体的体积迅速增长,明显快于该时期颅内容积的增长速度;幼儿期纹状体体积缓慢增长,增长速度与该时期颅内容积的增长速度基本一致;青少年期,尾状核体积线性下降,而壳核体积也在此阶段进入“平台期”。从空间维度上,妊娠中期尾状核呈现明显的“由头侧向尾侧”及“由外向内”的生长梯度,壳核呈现出“背-腹”双向发育的模式,而幼儿期尾状核和壳核均呈现出沿着核团长轴分布的“由内而外”的生长模式,到青少年时期尾状核表现出头部扩张而体尾部萎缩的模式,壳核在此阶段的区域特异性变化已不再明显。此外,研究结果表明各时期纹状体体积的半球不对称性及性别二态性亦因年龄段的不同而呈不同状态。本课题研究成果为今后纹状体的功能定位及识别超出正常变异的早期形变提供了更加详细的参考依据,并为研究神经核团形态学发育提供了新的视角。