在慢性病毒感染中,CD4~+T细胞对维持CD8~+T细胞的应答非常重要。过继性转移病毒特异性的CD4~+T细胞能够高效的援救耗竭性的CD8~+T细胞。然而,通过某种疫苗治疗策略是否能够提高内源性的病毒特异性的CD4~+T细胞应答,并且重振耗竭性的CD8~+T细胞应答,这一问题仍然没有探索过。在我们的这项研究中,我们建立了基于CD4~+T细胞表位的异质性prime-boost免疫疫苗治疗,并且随后利用感染了慢性淋巴脉络丛脑膜炎(LCMV)病毒的小鼠模型去检验控制病毒的效应。首先,我们给已经感染慢性LCMV的小鼠免疫了单核细胞增多性李斯特菌载体,这种载体同时可以表达LCMV糖蛋白特异性的I-Ab限制性的CD4~+T细胞表位GP61-80(LM-GP61),并且随后利用能够表达相同CD4~+T细胞表位的甲型流感病毒(PR8系,IAV-GP61)再次免疫该小鼠模型。这种异质性的prime-boost疫苗治疗策略激发了病毒特异性的CD4~+T细胞的有力应答,从而更进一步的提高了病毒特异性的CD8~+T细胞的数量和功能,使其能够更好地控制病毒的复制。这种疫苗免疫治疗策略联合运用程序性细胞死亡1(PD-1)抑制性信号通路的阻断剂,能够更进一步的增强抗病毒的CD8~+T细胞的应答以及提高对病毒的清除能力。因此,这种异质性的prime-boost免疫治疗通过选择性诱导病毒特异性的CD4~+T细胞的应答以及联合运用抑制性信号通路的阻断剂,对治疗慢性病毒感染的临床病人提供了一个非常有前景的潜在治疗方法。