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分别于2002年和2019年爆发的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus;SARS-Co V）和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2;SARS-Co V-2）,尤其是后者,已经对人类健康和社会经济造成了严重影响。两种冠状病毒均通过刺突蛋白质受体结合域（receptor binding domain;RBD）结合人类受体血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2;ACE2）而侵染宿主细胞。SARS-Co V RBD(RBDCo V)对人类ACE2热点残基K31和K353侧链的良好支撑被认为能够维持ACE2界面盐桥K31-E35和K353-D38的稳定,使得SARS-Co V获得了对人类ACE2的高结合亲和性,进而突破物种屏障而从果子狸传播到人并获得人传人的能力。相比RBDCo V,SARS-Co V-2的受体结合域(SARS-Co V RBD;RBDCo V-2)对人类ACE2具有更高的结合亲和性。但是,RBDCo V-2是如何适应ACE2热点残基K31和K353的?在RBDCo V-ACE2和RBDCo V-2-ACE2复合物中,ACE2界面盐桥K31-E35和K353-D38在稳定性上是否存在差异?盐桥的形成和破坏究竟会对两个RBDs的ACE2-结合亲和性造成什么样的影响?这些问题仍不清楚。为了回答上述问题,我们以处于自由态的人类ACE2（free ACE2）、RBDCo V-ACE2复合物和RBDCo V-2-ACE2复合物为研究对象,使用多副本分子动力学模拟、结构层次聚类和结合自由能计算等方法对两个界面盐桥的形成情况、盐桥构成残基与周围结构环境的相互作用、以及盐桥状态（盐桥存在或不存在）对RBDs与ACE2结合自由能的影响等进行了计算和统计比较分析。结果显示:（1）RBDCo V和RBDCo V-2对ACE2的结合均极大增加了盐桥K31-E35的占有率,但该盐桥在两个复合物中的占有率并不存在明显差异;（2）RBDCo V和RBDCo V-2对ACE2的结合分别极大减少和增加了盐桥K353-D38的占有率,使得该盐桥在RBDCo V-2-ACE2中具有最高的占有率或稳定性;（3）在RBDCo V-ACE2复合物中,由空间位阻效应(因RBDCo VY484的存在)、竞争性氢键相互作用以及局部疏水环境的不稳定所导致的K353侧链的剧烈波动严重干扰了盐桥K353-D38的形成和稳定;（4）在RBDCo V-2-ACE2复合物中,Q498对RBDCo VY484的替代在消除空间位阻效应的同时还稳定了K353侧链与RBDCo V-2相关残基间的氢键,最终极大提高了盐桥K353-D38的占有率或稳定性。（5）RBDCo V-2Q493侧链与K31-E35盐桥构成残基间同时形成的稳定氢键有利于该盐桥的稳定,而RBDCo V-ACE2中K31周围的疏水环境,尤其是Y442为K31侧链所提供的疏水支撑,很可能主导了盐桥K31-E35的稳定性;（6）对于RBDCo V-ACE2和RBDCo V-2-ACE2复合物,两个ACE2界面盐桥的存在相比不存在时均能通过稳定界面和优化盐桥构成残基的结合自由能而增强蛋白质间的结合亲和性,同时,盐桥形成对RBDCo V-ACE2结合亲和性的增强作用大于对RBDCo V-2-ACE2的增强作用。我们的结果并不支持前人所提出的RBDCo VT487分叉侧链疏水基团（甲基）能够稳定支撑K353侧链而有利于K353-D38盐桥稳定的观点;相反,K353周围疏水微环境的欠稳定以及RBDCo VY484对K353的立体化学阻碍极大限制了RBDCo V-ACE2中K353-D38盐桥的形成,从而在一定程度上破坏了局部结合界面的稳定而损害了RBDCo V-ACE2结合亲和性。相较于RBDCo V,RBDCo V-2在几个关键位点上的残基变化(RBDCo VY484?RBDCo V-2Q498,Y442?L455和N479?Q498)允许其以不同的策略适应ACE2的热点残基K31和K353,即这些残基变化允许RBDCo V2与ACE2 K353和K31形成相对稳定的蛋白质间氢键,而氢键的形成又与K31-E35和K353-D38盐桥的形成相互协同和促进,这不仅促进了局部结合界面的稳定,同时也增强了RBDCo V2的ACE2-结合亲和性。总之,与RBDCo V相比,RBDCo V-2对人类ACE2热点残基K31和K353更优的适应为其更强的ACE2-结合亲和性做出了积极贡献。我们的结果不仅为解释SARS-Co V和SARS-Co V-2的ACE2-结合亲和性差异提供了新见解,同时还促进了SARS-Co V和SARS-Co V-2 RBDs对人类ACE2识别和适应分子机制的理解。