背景:慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在人群中的患病率逐年升高,且具有知晓率低、患病率高、病死率高等特点,已成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。当慢性肾脏病患者进入CKD 3期时,现代医学以治疗原发病及控制危险因素为主,在延缓肾功能进展方面仍缺乏切实有效的临床治疗方法。我国传统中医药治疗慢性肾脏病已有悠久的历史,在漫长的临床实践中积累了丰富的临床经验,并研发了大量治疗慢性肾脏病的中成药,及在辨证论治的治疗原则指导下提出的经方、验方,在改善CKD 3-4期患者临床症状、提高肾小球滤过率、保护残余肾功能上取得较好的临床疗效。近年来,越来越多的国内外肾病学者认识到中医药在慢性肾脏病治疗上的价值,促使相关的临床和基础研究在世界范围内广泛展开。然而,关于中药治疗能否延缓CKD患者肾功能进展,以及减低CKD终点事件的风险,如进入终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)、开始肾脏替代治疗(renal replacement treatment,RRT)及死亡结局等方面,目前仍缺乏足够的临床试验以提供可靠的循证证据。目的:回顾性分析中药治疗延缓CKD 3-4期患者肾功能进展的临床疗效,为中医药治疗慢性肾脏病提供临床循证依据的补充。方法:采用回顾性队列研究的方法,通过中日友好医院电子病历数据库,提取2010年至2017年门诊及住院的CKD 3-4期的患者的个人信息(包含性别、年龄、种族、所在地区等)、就诊记录、临床诊断、检验结果(包括血生化、血常规、尿常规相关指标)、合并用药信息(包括降压药、降糖药、调脂药、非甾体类抗炎药)及中药用药信息(包含口服中草药及口服中成药的剂量及疗程)等。根据患者是否曾于我院接受处方中药治疗,将患者分为中药组及非中药组,利用倾向性评分匹配法(propensity score matching,PSM)筛选两组中性别、合并症、合并用药等混杂因素分布无统计学差异的患者,通过电子数据库临床资料提取,结合电话随访的方式进一步获取PSM后两组患者进入RRT、发生CKD进展及死亡等结局事件的情况,进一步利用Cox回归模型对中药治疗延缓CKD进展、降低死亡和肾脏终点事件发生风险的临床疗效进行统计分析,从而探讨中药治疗延缓CKD 3-4期患者肾功能进展的临床疗效。结果:我院2010年至2017年电子病例数据库约有10297例患者首次就诊时符合CKD 3-4期诊断,排除年龄、既往病史及随访时间不符合纳入标准的患者后,共筛选5035合格患者,其中2382例(占47.3%)为男性患者,男女比例:1:1.11。年龄的中位数(四分位数)为74(63,79),其中最小19岁,最大105岁。随访总时长的中位数(四分位数)为3.8(2.2,5.4)年。共计1921例(占38.2%)患者有明确原发病诊断。其中,原发性肾小球疾病959例(占49.9%),包括慢性肾小球肾炎758例(占39.5%)、IgA肾病160例(占8.3%)、膜性肾病及隐匿性肾病各16例(各占0.8%)、局灶节段性肾小球硬化9例(占0.5%);代谢性疾病肾损害474例(占24.7%),包括糖尿病肾病461例(占24.0%)、高尿酸血症肾损害13例(0.7%);肾脏大血管性疾病308例(占16.0%),包括高血压性肾损害178例(占9.3%)、缺血性肾病71例(占3.7%)、肾动脉狭窄59例(3.1%);自身免疫性肾损害51例,包含系统性红斑狼疮性肾炎38例(占2.0%)、过敏性紫癜性肾炎9例(占0.9%)、原发性小管炎肾损害4例(占0.2%);肾小管-间质疾病56例,包括药物相关肾损害8例(占0.4%)、肾小管酸中毒11例(占0.6%)、其他肾小管间质疾病37例(1.9%);遗传性肾病主要为多囊肾病57例,占3.0%;其他原发疾病共计16例,包括梗阻性肾病6例、乙肝相关肾病6例、肾盂肾炎6例。共计2130例(占42.3%)的患者未在我院肾脏病相关科室就诊,其余2905例患者于我院肾病相关科室接受规律诊疗。其中,既往曾接受过口服中药接受治疗的患者,无论中药用药的频次及疗程,均被分至中药组,而单纯接受CKD西医常规治疗的患者被分为非中药组。统计发现,非中药组患者486例(占16.7%),中药组患者2419例(占83.3%),故超过80%的患者(于观察期间曾在我院接受中草药汤剂和/或中成药物治疗。患者整体接受处方中药诊疗的就诊次数中位数为4(1,17),其中,67.3%的患者单纯接受中成药治疗,27.0%曾服用中成药及中草药汤剂,5.6%单纯运用口服中草药汤剂治疗。利用PSM法筛选中药组及非中药组中性别、合并症及合并用药情况相匹配的患者,最终两组各483人,共计966人成功匹配。通过电子病历系统记录及电话随访发现,截止2018年2月1日,483名非中药组患者中,34例患者开始透析,21名患者接收肾移植,共计51名患者最终进入RRT。483例中药组患者中,41例患者开始透析,6例患者接收肾移植,合计44例患者最终进入RRT。中药组较非中药组进入RRT的风险比HR=0.84(95%CI 0.56-1.26),差异无统计学意义(p=0.41)。共有524例患者发生CKD进展,其中非中药组275例,发病率为16/100人-年,中药组250例,发病率为13/100人-年,中药组较非中药组患者,CKD进展的风险显著降低25%(HR 0.75,95%CI 0.63-0.89,p=0.001)。中药组七年间ESRD累积发生率为39.5%,较非中药组的35.4%差异无统计学意义(p=0.86)。在随访时间达1-2年和2-4年的人群中,中药组的CKD进展风险始终低于非中药组(分别为p=0.008,p=0.007),而当随访时间超过4年时,CKD进展的风险在两组间无显著差异。将中药组患者分为中药治疗的累积天数1-29天、29-87天、88-377天和≥378天组,结果显示,前述各组患者CKD进展的风险均较非中药组患者减低,当中药治疗累积天数≥378天时,差异有统计学意义(p<0.001)。接受中草药汤剂治疗的患者(包括单用中草药组和中成药+中草药联合用药组),其随访期间发生CKD进展的风险较非中药组患者显著降低,中草药组HR=0.82(95%CI 0.68-0.99),中成药+中草药组HR=0.64(95%CI 0.35-1.17),差异均有统计学意义(p<0.05),单用中成药的患者,其总体的CKD进展风险较非中药组无显著差异。对两组患者CKD进展累积发生率进行敏感性分析,在年龄≥65岁、男性、合并高血压、合并高脂血症及Charlson评分≥4分的患者当中,中药治疗结合西医常规治疗较单用西医常规治疗更有利于延缓CKD进展。在七年的回顾性观察期间,中药组较非中药组患者死亡风险显著降低(HR 0.58,95%CI 0.39-0.86,p=0.007)。结论:中药普遍应用于临床治疗CKD,我院过去七年间有超过80%的患者在CKD 3-4期诊断后接受中药治疗,且中药治疗与CKD进展及死亡风险的降低显著相关。与西医常规治疗相比,中药治疗并未增加CKD 3-4期患者进入ESRD或RRT的风险。与单用中成药的患者相比,接受中草药汤剂治疗患者,CKD进展的累积发生率显著降低,提示中药个体化辨证论治能提高中药治疗延缓CKD 3-4期患者肾功能进展的临床疗效。