【摘 要】
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在自然环境中存在很多刺激因素,它们会引发生物机体、细胞产生应激反应,这些刺激因素被称为应激原。人体经常暴露在许多应激原中,这使得人类自身进化出许多防御和延缓机制。MAPK通路（丝裂原活化蛋白激酶通路）是真核生物中应用最广泛、最关键的应激反应信号通路。其中ASK1（凋亡信号调节激酶1）,又称MAP3K5,是MAPK家族成员之一,其异常表达会导致多种应激性疾病,如非酒精性脂肪性肝炎和多发性硬化症。因此
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在自然环境中存在很多刺激因素,它们会引发生物机体、细胞产生应激反应,这些刺激因素被称为应激原。人体经常暴露在许多应激原中,这使得人类自身进化出许多防御和延缓机制。MAPK通路（丝裂原活化蛋白激酶通路）是真核生物中应用最广泛、最关键的应激反应信号通路。其中ASK1（凋亡信号调节激酶1）,又称MAP3K5,是MAPK家族成员之一,其异常表达会导致多种应激性疾病,如非酒精性脂肪性肝炎和多发性硬化症。因此,对其进行抑制成为治疗这些疾病的关键所在。ASK1抑制剂的发现和优化也就成为了一个重要的课题。目前对其研究处于开始阶段,仅少数抑制剂在临床测试中。本文用QSAR和分子动力学模拟方法,帮助理性设计ASK1抑制剂,本研究的QSAR部分是用Windows环境Matlab和R Studio软件进行编码计算。将多种分子描述符筛选方法和机器学习建模方法加以结合,从众多描述符中筛选出了一系列和ASK1抑制剂特征相关的描述符,并将其带入四种线性和非线性建模方法中调试,最终得到了四个ASK1抑制剂的QSAR模型,分别是多元线性回归（MLR）模型,随机森林（RF）回归模型,支持向量机（SVM）回归模型,以及人工神经网络（ANN）模型。讨论了ASK1抑制剂的共同特征,以及其中起主要作用的结构特征。并借助基于模型的应用域表征、模型的内部验证和外部验证、计算一致性相关系数等手段,对模型的稳定性和预测能力做出了评估。证明了模型的稳定性和预测能力,确保模型没有过拟合现象。最终建立的四个模型,其训练集和测试集的R~2均大于0.9,留一法验证Q~2LOO大于0.8,一致性相关系数CCCEXT大于0.85。继而,利用预测效果最好的RF模型,筛选了最大小分子库之一的ZINC数据库中两百多万Lead-like（类先导物）小分子,为抑制剂的进一步研发提供新的分子结构。以预测的p IC50为依据,对这些小分子进行排序,提取排名前四的小分子（ZINC000069655610,ZINC000091663896,ZINC000045406778,ZINC000220673524）,进行分子动力学模拟,计算RMSD、MM/GBSA结合自由能。与已知抑制剂比较,确定了这几个分子可以做为新的候选结构而进行新的抑制剂研发。本研究建立了ASK1抑制剂的QSAR模型,并通过分子数据筛选和分子动力学模拟的方法,推荐了四个小分子。这项研究为ASK1抑制剂的研发提供理论支持。
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