论文部分内容阅读
目的：三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指免疫组化标记雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone recept-or, PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2, HER2)均为阴性的乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌病理类型的10-17％，以侵袭性强、复发早、进展快为特征。国内外己有不少研究报道指出，影响TNBC患者预后的因素有很多，如肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、病理类型等。TNBC中大约有30%伴BRCA1基因突变，而伴BRCA1基因突变的乳腺癌中三阴乳腺癌占90%。三阴乳癌与BRCAI突变乳腺癌在表型特征和分子水平上也有许多相似之处。扑异构酶Ⅱα(TopoisomeraseⅡα, Topo Ⅱα)是真核细胞中与DNA复制、修复等密切相关的一种蛋白酶,多项研究表明,Topo Ⅱ α在乳腺癌组织的表达与乳腺癌预后存在一定的联系。Bcl-2为一种抑制细胞凋亡的基因，近年研究表明Bcl-2的表达与TNBC的死亡率及复发风险相关。本研究将分析影响TNBC患者预后的相关因素，并探讨BRCA1、Topo Ⅱα、Bcl-2在乳腺癌中的表达及其对乳腺癌预后的影响，为临床医师选择科学、合理、个体化的治疗方案提供参考。方法：1、收集2005年1月至2010年12月经河北医科大学第四医院收治的501例术后有完整随访资料的TNBC患者的临床资料，均为女性，全部病例经病理学检查证实ER、PR和Her-2均为阴性。其临床病理资料包括年龄、绝经状态、家族史、病理类型、组织学分级、脉管瘤栓、P53状态、Ki-67状态、肿瘤大小、淋巴结状态、临床分期、是否行辅助化、放疗等，并建立Excel数据库。对每位患者进行电话随访，以患者手术第一天为起点，至患者死亡、失访、或最后一次随访时间为终点，研究结局定为因乳腺癌死亡。研究期间死于其它原因、失访或随访截止仍生存者均记为截尾值。随访截止时间为2011年10月31日。预后相关随访内容包括:是否存活、是否发生局部复发或远处转移、复发或转移时间、一般情况4项。以总生存时间作为反映预后的指标，回顾性分析TNBC的临床病理特征及预后影响因素。采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，以P<0.05为显著性检验水准。用Kaplan-Meier法估计生存率，单因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较用Log-Rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型进行。2、选取2005年1月至2006年12月于河北医科大学第四医院行手术治疗的乳腺癌患者的病理蜡块52例，其中TNBC及非TNBC各26例，均为女性，术前均未接受放疗、化疗及其他治疗。全部蜡块均4um厚连续切片，采用免疫组化方法对BRCA1、Bcl-2、Topo Ⅱα蛋白表达进行检测，并收集其临床病理资料。采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，计数资料组间比较采用χ2检验，生存分析应用Kaplan-Meier法，组间曲线比较用Log-Rank检验。结果：1、501例患者年龄23-80岁，中位年龄为51岁。自患者术后第一天开始截止到2011年10月31日，随访时间10-81个月，中位随访29个月，全部病例死亡104例（20.8%），失访41例（8.18%），复发转移117例（23.4%），1、3、5年生存率分别为:96.2%、78.6%、64.9%。2、单因素分析显示Ki-67、淋巴结状态、肿瘤大小、临床分期、脉管瘤栓对患者总生存率有影响(P<0.05)。Cox多因素分析表明淋巴结状态和肿瘤大小是影响TNBC总生存率的独立因素。3、在选取的52例乳腺癌患者中，死亡12例，发生局部复发或远处转移21例，BRCA1阳性者31例，阴性21例;TopoⅡα阳性者23例，阴性29例;Bcl-2阳性者28例，阴性24例。用Kaplan-Meier法比较各指标阳性与阴性患者5年总生存率及无病生存率，结果显示：BRCA1、TopoIIα、Bcl-2阳性患者5年总生存率及无病生存率均高于阴性患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。4、在选取的26例TNBC患者中，BRCA1阳性9例，阴性17例；TopoⅡα阳性9例，阴性17例；Bcl-2阳性与阴性各13例。26例非TNBC患者中，BRCA1阳性22例，阴性4例；TopoⅡα阳性14例，阴性12例；Bcl-2阳性15例，阴性11例。应用χ2检验比较各指标三阴与非三阴组阳性率有无差别，结果示：BRCA1三阴组的阳性率明显低于非三阴组，差异有统计学意义（P=0.000），TopoⅡα及Bcl-2三阴与非三阴组阳性率无明显差异（P>0.05）。结论：1、Cox模型多因素分析显示，淋巴结状态和肿瘤大小是影响TNBC预后的独立因素。2、BRCA1、TopoⅡα、Bcl-2的低表达与乳腺癌预后差具有相关性，其中BRCA1低表达与TNBC预后差有密切关系。