肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）是一种肺血管发生持续性收缩,肺血管阻力进行性升高进而导致右心衰竭最终引起死亡的一类难治愈的疾病。发病机制尚不明确,治疗手段十分有限,患者往往预后不良。核因子相关因子2（NFE2-related factor 2,Nrf2）通过其在氧化应激、炎症等多方面的调节作用在癌细胞的多种恶性表型中扮演重要作用。肺动脉高压发展过程中肺血管细胞表现出的过度增殖和迁移、细胞代谢重编程等多种异常表现与癌细胞类似。为探究Nrf2在肺动脉高压中的作用,我们在PH大鼠模型中进行Nrf2的表达检测,随后研究Nrf2对大鼠肺动脉内皮细胞（Rat pulmonary arterial endothelial cell,rPAEC）发生内皮间充质转化（Endothelial-mesenchymal transformation,End MT）的调控作用,最后探究了Nrf2对大鼠肺动脉平滑肌细胞（Rat pulmonary arterial smooth muscle cells,rPASMC）增殖和迁移的调节作用,得到如下结果:山西农业大学（1）Nrf2在PH大鼠模型中的表达检测:构建MCT-PH、H-PH大鼠模型通过WB、RT-q PCR检测Nrf2的蛋白与m RNA在大鼠肺组织中表达水平;通过免疫荧光检测NRF2在肺组织中的分布。结果表明Nrf2在肺组织中广泛分布,且Nrf2的蛋白与m RNA表达水平在PH模型中显著低于对照组。（2）Nrf2对rPAECs发生End MT过程中的调节作用研究:在5%低氧条件下处理人与大鼠的PAECs,通过WB检测发现低氧下调了两种PAECs中Nrf2的蛋白水平。随后进行Nrf2敲低处理,通过WB试验探究TGF-β1诱导rPAEC的End MT是否受到Nrf2的调节。结果显示,与空白对照组相比,TGF-β1处理组的α-SMA、SM22的蛋白水平显著上升,敲低Nrf2合并TGF-β1处理后,上述蛋白水平发生了更显著的上调。同时,促进End MT的重要转录因子Snail1的蛋白检测结果同上述结果一致。（3）Nrf2对rPASMC增殖的调节作用研究:在5%低氧条件下按不同时间梯度处理rPASMCs,通过WB检测发现低氧上调了rPASMC中Nrf2的蛋白表达。随后进行Nrf2敲低处理,通过WB、EdU、CCK8试验探究敲低Nrf2对rPASMC增殖的影响。结果表明,在常氧和低氧条件下敲低Nrf2均可以显著抑制rPASMC的增殖表型及PCNA蛋白水平。通过CCK8试验发现,常氧和低氧状态下用Nrf2激活剂萝卜硫素（Sulforaphane,SFP）处理可以促进rPASMC的增殖。接下来,通过WB试验探究敲低Nrf2对增殖信号通路m TOR/P70S6K和PDGFR-α/ERK1/2的调节作用。结果表明,敲低Nrf2可以显著抑制PDGFR-α的论文蛋白水平及下游ERK1/2的磷酸化水平,并显著抑制m TOR/P70S6K的磷酸化水平,而SFP处理可以上调这两条通路。（4）Nrf2对rPASMC迁移的调节作用研究:通过划痕试验发现,在常氧和低氧条件下敲低Nrf2均可以显著抑制rPASMC的迁移作用。RT-qPCR检测发现敲低Nrf2下调了MMP2/3/7的m RNA水平。此外,我们通过划痕试验检测SFP可以有效促进rPASMC的迁移能力。以上结果表明Nrf2调节rPAEC和rPASMC表型的两面性,因此,我们认为单一Nrf2激活剂治疗PH的效果有限,相关药物研发应考虑联合用药以消除Nrf2激活剂对rPASMC异常表型的促进作用。