第一部分阿片受体κ亚型激动剂的设计、合成及活性研究　　 疼痛既是人体与生俱来的一种保护性生理反应,也是困扰人们的一种病理症状或疾病,在不同程度上影响人们的正常生活、学习和工作,降低人们的生活质量。特别剧烈的疼痛如癌痛和手术后疼痛,需要阿片类麻醉镇痛药物缓解疼痛,减轻病人的心理和身体负担。阿片类麻醉镇痛剂如吗啡通过主要激动阿片μ受体阻断上行疼痛信号的传导,激活中枢介导的下行疼痛抑制系统产生镇痛作用,但是其严重的副作用如对呼吸的抑制和高成瘾性限制了其临床使用。通过对吗啡结构改造发展既能保持阿片受体激动剂的强效镇痛作用,又能避免副作用的新型镇痛剂一直是开发镇痛药物的理想目标。　　 阿片受体的研究及其激动剂成瘾机制的阐明为发展新型镇痛药提供了理论指导。本论文设计的κ/μ阿片受体双功能配体,期望通过κ阿片受体进行镇痛以避免传统镇痛药物μ阿片受体激动剂的高成瘾性,又通过μ阿片受体部分激动或拮抗活性有效地抑制κ阿片受体激动剂的副作用(呕吐和镇静)。　　 我们以具有κ/μ阿片受体选择性的吗啡喃骨架为结构母核,基于“信使-地址”理论,通过在吗啡喃母核的A-环和C-环上引入不同的杂环,改变受体选择性,以期获得具有κ阿片受体完全激动、μ阿片受体部分激动活性的新型吗啡喃类化合物。首先在C-环上引入吲哚环得到一系列单吲哚吗啡喃化合物,或在A-环与C-环上同时引入吲哚环得到一系列双吲哚吗啡喃化合物。其次,在合成吲哚吗啡喃衍生物的过程中,我们发现了片那醇重排反应得到了螺浆烷骨架,并在螺浆烷结构母核上引入吲哚环,合成了一系列吲哚螺浆烷化合物。再次,通过分子结构空间构象比较,我们设计、合成了一系列氨基噻唑和咪唑[2,1-b]噻唑类吗啡喃化合物。最后,通过在化合物ATPM的噻唑的氨基进行取代,合成了一系列胺基取代的ATPM衍生物。　　 通过对合成的新型吗啡喃化合物进行阿片受体生物活性评价,发现化合物5-10、5-11和化合物5-20b是κ阿片受体完全激动剂、μ阿片受体部分激动剂。化合物5-10的体内镇痛活性较弱,而化合物5-20b在小鼠醋酸扭体、热板和甩尾镇痛模型上均表现出了非常强的镇痛作用,镇痛作用时间与吗啡相当,优于参考化合物U50,488和前体化合物ATPM,更重要的是化合物5-20b没有明显的耐受和躯体依赖等副作用。这些结果不仅扩展了吗啡喃化合物的构效关系,得到了我们期望的κ/μ双功能配体,并且证明κ/μ双功能配体作为镇痛剂具有强的镇痛活性和低的成瘾性,为进一步低成瘾性镇痛剂的设计提供指导。　　 由于帽柱木碱类化合物强的镇痛作用和不同于吗啡的分子结构,以及没有成瘾性等吗啡样副作用,我们期望通过对帽柱木碱进行全合成,得到新的低成瘾性的镇痛剂。我们通过Azo-Diels-Alder反应为关键步骤,对帽柱木碱类化合物进行了全合成初步探讨,完成了帽柱木碱的苯并呋喃类似物消旋体的合成。　　 第二部分葡萄糖激酶小分子活化剂的设计、合成及生物活性研究　　 葡萄糖激酶(GK)是催化葡萄糖转化为肝糖原的限速酶,并且在胰腺β细胞中,葡萄糖激酶作为葡萄糖的感应器,调节“葡萄糖刺激胰岛素分泌”(GSIS)的阈值,增加胰岛素分泌,调节血糖平衡,在保持血糖的静态平衡中起到非常重要的作用,所以葡萄糖激酶活化剂是保持全身血糖平衡,治疗Ⅱ型糖尿病非常有前景的药物。　　 我们基于噻唑环在体内的代谢机制设计、合成了一系列苯乙酰胺类小分子葡萄糖激酶活化剂,考察了噻唑4-或4,5-位取代基和苯基4-位取代基对GK活性的影响,得到了清晰的构效关系。其中噻唑4-异丙基取代的化合物R-8-22j具有最高的GK活性(EC50=26nM)。在肝细胞实验中,化合物R-8-22j可以以时间和剂量依赖的方式显著地提高原代大鼠肝细胞对葡萄糖的吸收,促进糖原合成。在正常的小鼠模型(ICR小鼠)和Ⅱ型糖尿病小鼠模型(oh/ob)上,单次口服给药可以显著地降低血糖水平。代谢实验证明化合物R-8-22j在血浆中,没有产生硫脲等毒性代谢产物,具有非常好的安全性。这些结果证明化合物R-8-22j是一个口服有效的安全的葡萄糖激酶小分子活化剂,从而证明了我们设计策略的正确性,4-位取代基对5-位的氧化代谢起到间接的抑制作用。