【摘 要】
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奥扎莫德(Ozanimod),是一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂,开发用于自身免疫性疾病的治疗。其治疗多发性硬化症(MS)项目已处于III期临床,治疗克罗恩病(CD)项
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奥扎莫德(Ozanimod),是一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂,开发用于自身免疫性疾病的治疗。其治疗多发性硬化症(MS)项目已处于III期临床,治疗克罗恩病(CD)项目已处于II期临床。此论文研究重点在改进奥扎莫德重要中间体3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸的合成工艺,同时也发展了一种由醛基转化为氰基的简单新方法,此方法普适性强(适用于脂肪醛以及芳香醛),且收率高,易于工业化。本文研究内容包括两个部分:(1)Ozanimod重要中间体3-氰基-4异丙氧基苯甲酸的合成:以4-羟基苯甲酸甲酯为原料,经甲酰化、氰基化、异丙基保护以及酯水解四步反应制备3-氰基-4异丙氧基苯甲酸。对路线工艺进行了优化(如反应温度、溶剂、加料方式等),并对合成机理进行了讨论。由确定的最优反应条件,我们进行了公斤级实验,产物结构经由核磁确定,产物HPLC纯度达到99%,收率达到了60%。(2)醛合成腈的新方法:根据之前合成3-氰基-4异丙氧基苯甲酸衍生物的方法学,由一般脂肪醛以及芳香醛为起始原料,一锅法方便合成相应的氰基化合物。该方法对大多数醛具有良好的普适性,可以为许多含氰基的化合物工业化提供思路。我们拓展了不同类型的底物,反应总收率为54%-94%。目标产物经核磁检测,并与标准核磁谱图进行比对,证明了其结构正确。
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