肺癌(lung cancer)是当前中国乃至世界癌症患者中发病率最高的一类癌症，严重地威胁人类的生命和健康，全球平均每年死于肺癌的患者约160万。据临床统计，85％的肺癌病人为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，所以非小细胞肺癌的成功治疗是目前肿瘤临床上的一个迫切的课题。目前临床上治疗转移性的非小细胞肺癌一个很重要的手段是靶向治疗(targeting therapy)。靶向治疗靶标确定，副作用小，但是其价格昂贵且需要精确的指导准则去指导用药。在非小细胞肺癌中，EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体）是一个重要的靶点，约60％的非小细胞肺癌病人伴随该基因的突变或高表达。目前国际上指导非小细胞肺癌的治疗准则中只允许EGFR突变的病人使用EGFR抑制剂，但是临床中观察到EGFR抑制剂在一小部分突变阴性的病人身上同样取得了较好的治疗效果。基础研究中迫切需要找到这一小部分病人区别于其他突变阴性病人的生物标志，进而将这部分病人纳入EGFR靶向治疗人群，以修改完善国际治疗准则。　　在研究过程中，我们对EGFR抑制剂敏感但EGFR突变阴性的非小细胞肺癌病人的肺癌组织切片进行免疫组织化学染色(immunohistochemistry，IHC)鉴定发现，这群病人的EGFR表达水平显著高于不敏感的病人。为了验证野生型EGFR(wild-type EGFR，wt-EGFR)高表达可以作为这部分病人的生物标志，我们在体外用细胞实验证明高表达的wt-EGFR可以让正常的NIH-3T3以及Beas-2B细胞发生癌转化，同时在体内用动物实验证明高表达wt-EGFR可以诱导小鼠患中低分化的腺癌。我们实验证明小鼠腺癌依赖于wt-EGFR的持续高表达，使用TKI治疗能明显引起肿瘤消退。此外，临床上EGFR突变阴性但高表达的病人用TKI治疗后比低表达的病人显示更长的整体存活时间。这些实验结果表明wt-EGFR高表达可以诱发非小细胞肺癌，wt-EGFR高表达的病人也应该接受TKI的治疗。　　在本论文的第二部分，我们还对EGFR相关的分子机制进行探索。我们使用免疫共沉淀(Co-immunoprecipitation，Co-IP)的方法将肺上皮细胞中EGFR富集下来，利用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)鉴定与其结合的蛋白。我们鉴定到一些尚未被报道的EGFR结合蛋白，其中包括淀粉样蛋白前体蛋白(amyloidprotein precursor，APP)等。我们仔细研究发现EGFR结合APP家族蛋白(包括APP、APLP1和APLP2)的胞外段，并且EGFR的激酶活性可以使APP的胞外段酪氨酸发生磷酸化。进一步研究发现APP蛋白酪氨酸的磷酸化并不是单一位点。我们正在积极地研究探索磷酸化修饰给APP蛋白带来的功能影响以及它介导的EGFR的功能。这些实验结果表明我们找到一些EGFR结合蛋白，其中APP可能作为EGFR的一个下游底物从而介导EGFR的某些生物功能。