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目的视网膜并发症和肾脏并发症是糖尿病微血管并发症的代表，也是发病最多最严重的糖尿病微血管并发症。糖尿病患者同患视网膜和肾脏并发症比率很高，并且有家族聚集性，提示遗传因素增加了糖尿病微血管并发症的易感性，但是相关基因和遗传变异所知甚少。本研究旨在寻找糖尿病微血管并发症遗传倾向性的易感基因。方法1．从包括促血红素生成因子（Erythpotein，EPO）等几个重要的血管生成因子中挑选11个基因的19个标签或者具有潜在的功能改变的单核苷酸多态性（SNP）对样本进行了基因分型研究。样本来自美国三个糖尿病人群（cohorts）伴有或不伴有增殖性糖尿病视网膜病变和终末期糖尿病肾病共计2672人。2．进一步用转录因子结合位点计算模例分型，荧光报告基因表达强度分析的方法，检测与糖尿病微血管病变相关联基因启动子区域的等位基因的活性，找出与糖尿病微血管并发症关联的等位基因型。3．用实时反转录PCR，ELISA，免疫荧光组织化学分析以及制备糖尿病肾病鼠和氧诱导的视网膜病变鼠模型等方法，进一步验证等位基因与糖尿病微血管并发症的关系。4．用外源性增加EPO的方法，即角膜内注射EPO观察是否引起新生血管，来探讨EPO的促血管增生的功能。结果1．犹他Ⅱ型糖尿病人群基因分型结果中，位于EPO基因启动子区域的SNP rs1617640与微血管并发症具有关联性(P＝1．91×10-3，致病T等位基因型在病人中的比率为63．10％，对照组中为54．18％)，波士顿Ⅰ型糖尿病人群中P＝2．1×10-2，GoKindⅠ型糖尿病人群P＝2．66×10-8。2．用在线软件MatInspector对EPO基因的上游SNP rs1617640附近进行了转录因子结合位点计算模例分型以及荧光报告基因的表达强度分析，结果表明T等位基因型有两个结合位点，其启动子活性是G等位基因型的25倍(P＝4．7×10-29)。3．用ELISA检测TT等位基因型纯合子个体的眼玻璃体中的EPO蛋白浓度是GG纯合子的7．5倍，EPOmRNA在糖尿病人群TT等位基因型个体的淋巴细胞浓度也高于GG等位基因型(P＝3．3×10-2)。人视网膜免疫组织化学分析结果EPO在TT基因型的个体表达强于GG基因型个体；4．用实时定量反转录PCR测定糖尿病鼠的肾脏和OIR鼠的视网膜的EPO基因的mRNA水平是对照组的3倍(肾病组P＝0．0022，视网膜病变组P＝1．1×10-7)。5．角膜内注射EPO（6例中5例）诱发角膜新生血管，对照组（6例）无阳性结果。EPO及其受体EPOR在正常角膜上皮细胞，基质细胞和内皮细胞表达，在碱烧伤诱导的角膜新生血管上可见表达。结论EPO基因与糖尿病微血管并发症的遗传易感性有关，其启动子区域rs1617640SNP的基因型T是与微血管并发症易感性有关的等位基因。本研究从基因学角度提出了一个新的糖尿病微血管并发症的发病机理，提示糖尿病病人在应用重组EPO药物时，应慎重考虑具有糖尿病微血管并发症易感基因型的病人用药的风险。本研究也首次提出了EPO在促角膜新生血管化的潜在作用。