研究背景与目的：非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fattyliver disease,NAFLD)是指一组因机体代谢紊乱所致的以肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征,与肥胖、糖尿病、血脂异常等代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)的危险因素具有密切联系,被认为是代谢综合征在肝脏的表现[1]。其疾病谱包括单纯性脂肪肝(simple steatosis),非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)以及肝硬化,甚至为肝细胞癌。近年来,随着人群肥胖比例的快速上升,NAFLD患病率也日益升高。最近资料显示,西方国家NAFLD患病率达25-30%,我国患病率已达约15-20%。在一些研究资料中,NAFLD的患病率甚至达30-50%,而在病态性肥胖的人群中,NAFLD的患病率更是达到了90%左右。NAFLD经常在患有内分泌疾病中的患者中被检出,例如甲状腺、垂体疾病等与NAFLD有关,这提示内分泌机制可能参与NAFLD的发病机制。但是内分泌系统与NAFLD究竟具有多大的联系,以及内分泌系统具体如何参与及其对于NAFLD的进展是否有关,目前尚有诸多不明之处。研究这些问题,对于更好的理解和防治NAFLD具有非常重要的意义。本课题采用人群横断面和前瞻性研究的方法,围绕生长激素(Growth hormone,GH)和甲状腺激素这二种重要的内分泌激素,研究其与非酒精性脂肪性肝病的关系。第一部分血清生长激素与非酒精性脂肪性肝病的关系方法：为研究血清生长激素(GH)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的关系,我们进行了一项大规模的普通人群的横断面研究。排除了：1)过量酒精摄入(男大于140g每周,女大于70g每周)。2)具有病毒性肝炎、自身免疫性肝病或其他肝病病史。3)服用降血压药物、糖尿病药物,降脂药物者。总共纳入了7146例符合标准的体检人群(男4622人,女2524人)。通过比较NAFLD人群与对照人群血清生长激素水平及其他危险因素的差异,并比较不同生长激素水平人群NAFLD患病率的差异,同时对生长激素和代谢综合征的危险因素进行相关性分析,以及对NAFLD危险因素进行多因素分析,以探索血清生长激素与NAFLD之间的联系。结果：在纳入研究的7146例研究对象中,1667例被诊断为NAFLD,另外5479例作为对照组。NAFLD组平均年龄大于对照组(P<0.01).NAFLD组大多数的代谢指标(包括腰围,舒张压,甘油三酯,总胆固醇,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白及空腹血糖)均较对照组更加紊乱。同时,NAFLD的ALT,GGT也高于对照组,而NAFLD组的血清GH水平低于对照组(P<0.01)。在对GH水平和代谢综合征的组分(腰围、收缩压、舒张压、甘油三脂、空腹血糖)进行相关性分析发现,二者之间具有负相关性。进一步采用逐步多元logistic回归分析GH和NAFLD的关系。最终发现其中7个变量(年龄、体重指数、腰围、ALT、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖)与NAFLD正相关,而高密度脂蛋白、GH与NAFLD负相关。根据GH水平进行而二分类(分为GH<0.07ng/ml和GH≥0.07ng/ml),结果发现在低GH水平人群中,具有高的NAFLD患病率(28.8%vs17.2%)。同样的,在低GH水平的人群中,代谢综合征及其相关组分的患病率也较高。结论：在该大规模横断面研究中,我们发现生长激素水平低下和NAFLD具有密切联系,提示生长激素可能在诊断和治疗NAFLD中具有潜在的作用。第二部分甲状腺功能变化与非酒精性脂肪性肝病的相关性：横断面研究方法：为研究老年中国人群中的甲状腺功能与非酒精性脂肪性肝病的关系。我们进行了一项横断面研究,研究对象为镇海炼化医院参加体检的878名甲状腺功能正常老年人群。本研究的排除标准为：1)饮酒折合酒精量>140g/周的男性和70g/周的女性(n=96)。2)具有病毒性肝炎病史,自身免疫性肝炎或其他形式的慢性肝病病史(n=157)；3)既往有甲状腺疾病史,包括甲状腺功能亢进,甲状腺功能低下或任何原因所致的甲状腺激素替代治疗者,或具有甲状腺功能异常(定义为促甲状腺激素(TSH)>4.5mIU/L或<0.5mIU/L和/或游离甲状腺素(FT4)>14.41pmol/L,或<7.85pmol/L(n=138))。最后总共纳入符合条件的878例(男555例,女323例,平均年龄71.7±4.1岁)。本研究采用调查表询问一般情况,体检测定身高、体重、腰围(WC),血压(收缩压SBP,舒张压DBP)；计算体重指数(BMI)=体重/(身高×身高)。空腹抽血后分离血清测定生化指标：ALT, AST,谷氨酰氨转肽酶(GGT),甘油三酯(TG),总胆固醇(TC),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c),低密度脂蛋白(LDL-c),肌酐(Cr),血尿素氮(BUN),血尿酸(SUA)和空腹血糖(FPG)。并测定甲状腺功能：FT4、FT3、TSH。采用彩超评测肝脏脂肪变性,代谢综合征诊断根据国际糖尿病联盟(IDF)关于代谢综合征定义的全球共识。结果：1.878名纳入的研究人群中,227(25.85%)符合NAFLD的诊断标准。NAFLD组具有高的BMI,腰围,收缩压,舒张压,谷氨酰转肽酶,TG,FPG,SUA水平以及低的HDL-c水平。同时,NAFLD组具有高的代谢综合征患病率。NAFLD人群和非NAFLD人群相比较,TSH水平显著升高,而FT4水平显著降低。2.将所有人群的变量根据甲状腺功能的四分位区间进行分类。对NAFLD在不同的TSH,FT4和FT3四分位区间的患病率进行了分析。结果显示：随着血清FT4水平升高,NAFLD患病率具有下降趋势；随着TSH水平的升高,NAFLD的患病率有升高趋势；在矫正了年龄,性别和吸烟状态后,该趋势仍具有显著性。然而,对于FT3而言,这种趋势却没有统计学意义。3.我们分析了甲状腺功能和代谢综合征的组分之间的关系(矫正了年龄,性别和吸烟状态)。结果显示血清FT4水平和代谢综合征的组分肥胖,血脂紊乱和高尿酸血症呈负相关,这些组分包括BMI,WC,TG和SUA。我们分析同时也显示血清TSH水平和TG、SUA水平呈正相关,和HDL-c水平呈负相关。4.采用逐步法logistic回归分析分析NAFLD的危险因素。我们以是否患有NAFLD作为应变量,其余19个变量包括年龄、性别、代谢综合征状态、吸烟状态,BMI,WC,SBP,DBP,TC,TG,HDL-c,LDL-c,BUN,Cr,FPG, SUA,TSH,FT4和FT3纳入方程。回归结果显示最终年龄,BMI,WC,TG, Cr, FPG, SUA和FT4仍位于方程。值得提出的是,本研究发现血清FT4水平和NAFLD的危险因素显著相关(OR:0.847,95%Cl:0.743-0.966;P=0.013).结论：1. NAFLD人群和非NAFLD人群相比较,具有更加显著的甲状腺功能的异常。2.低的FT4水平比高FT4水平人群更加易于患NAFLD,而高的TSH水平人群比低TSH水平人群更加易于患NAFLD.3.甲状腺功能和代谢综合征具有密切联系,间接提示甲状腺功能可能是NAFLD发病的一种重要因素。4.血清FT4水平和NAFLD的危险因素显著相关。总之,本研究结果揭示在老年人群中,甲状腺功能即便在参考范围之间的变化,也和NAFLD具有密切关系。进一步研究甲状腺激素在NAFLD中的作用可能对阐明NAFLD的发病机制具有帮助,同时也为NAFLD的诊断和预防提供潜在靶点。第三部分亚临床甲状腺功能减退症与非酒精性脂肪性肝病的关系：前瞻性研究。方法：为研究亚临床甲状腺功能减退对NAFLD发生发展的影响,以期进一步明确甲状腺功能变化与NAFLD的联系。我们进行了一项前瞻性研究。本研究初始时纳入2006年1月-12月于宁波镇海炼化医院参加年度健康体检的所有中国石化镇海炼化分公司员工,根据甲状腺功能检查结果,筛选出血清促甲状腺激素(TSH)>4.5mIU/L且血清游离甲状腺素(FT4)水平在正常范围内的亚临床甲状腺功能减退症者,同时剔除符合以下任一标准的调查对象：(1)男性每周饮酒折合酒精量>140克,女性每周饮酒折合酒精量>70克；(2)具有明确的乙肝、丙肝等病毒性肝炎病史或自身免疫性肝病病史,有使用化疗药物等可能的肝毒性药物病史；(3)目前正在服用降血压、降血糖、调血脂或降尿酸药物；(4)B超诊断为脂肪肝；(5)既往有甲状腺疾病者。最终纳入符合要求的亚临床甲状腺功能减退症者327人,在同期的体检人群中选取年龄、性别、体重指数配对的健康对照327人,健康对照的甲状腺功能均在正常范围,排除标准同亚临床甲状腺功能减退症者。本研究采用调查表询问一般情况,体检测定身高、体重、腰围,血压；计算体重指数(BMI)=体重/(身高×身高)。空腹抽血后分离血清测定生化指标,并测定甲状腺功能：FT4、FT3、TSH。采用彩超评测肝脏脂肪变性,代谢综合征诊断参照亚太地区非酒精性脂肪性肝病协作组(Asia-Pacific Working Party on NAFLD)提出的针对亚太地区人群的代谢综合征定义。所有入选对象每年随访一次,随访方法同初始方法。结果：1.亚临床甲状腺功能减退症患者组男性145人、女性182人,平均年龄分别为44.864±15.55岁和49.46±12.33岁。比较亚临床甲状腺功能减退症患者组和健康对照组临床资料结果显示,亚临床甲状腺功能减退症患者组血清TSH水平和甘油三脂水平显著高于健康对照组,而血清FT4水平显著低于健康对照组(均P<0.05),两组对象基线的年龄、性别、腹围、体重指数、收缩压、舒张压、血清转氨酶、血清总胆固醇、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、肌酐、尿素氮、尿酸等指标无显著性差异。2.对654例研究对象中位随访4.92年,共98位研究对象在随访过程中被检出新患NAFLD.新患NAFLD的研究对象基线年龄、体重指数、腹围、收缩压、舒张压、血清肝酶、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、空腹血糖、尿酸等指标显著高于未患NAFLD组；而血清HDL-C显著低于未患NAFLD组。3.共有63例亚临床甲状腺功能减退症患者组研究对象在随访过程中被检出新患NAFLD,而健康对照组有35例研究对象在随访过程中被检出新患NAFLD.和健康对照组比较,亚临床甲状腺功能减退症患者组NAFLD发病率显著升高(分别为38.3/1000人年和21.8/1000人年,P<0.05)。4.所有亚临床甲状腺功能减退症患者根据基线TSH水平分为轻度、中度和重度TSH升高组。比较发现,基线TSH水平与NAFLD发病率正相关,其中TSH正常组、轻度升高组、中度升高组和重度升高组的NAFLD发病率分别为21.8/1000人年、34.2/1000人年、48.3/1000人年和52.5/1000人年(趋势检验,P<0.05)。5.我们采用Cox比例风险模型对NAFLD发病危险因素进行了分析。结果发现亚临床甲状腺功能减退显著增加NAFLD发病风险(HR=1.77;95%CI1.17-2.67;P=0.007)。代谢综合征是影响NAFLD发生发展的重要因素,为了排除代谢综合征的影响,我们将腹围、收缩压、舒张压、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖等代谢综合征相关指标纳入Cox比例风险模型,结果显示,矫正代谢综合征相关因素后,亚临床甲状腺功能减退仍然是NAFLD发病风险的独立影响因素(HR=2.03;95%CI1.30-3.17; P=0.002).结论：1.相对于健康对照人群,亚临床甲状腺功能减退症患者更易新患NAFLD.2.基线血清TSH水平较高的研究对象,在随访过程中新发NAFLD的概率显著增加。3.危险因素分析提示亚临床甲状腺功能减退是影响NAFLD发病的重要因素。总之,本研究结果揭示亚临床甲状腺功能减退是NAFLD发病风险的独立影响因素,提示甲状腺功能异常可能是NAFLD发病的重要因素。