慢性粒细胞性白血病(Chronic myelogenous leukemia) CML是一种髓细胞增殖紊乱性疾病,起源于造血多能干细胞的恶性增生。95%以上的CML患者细胞中都存在有费城染色体(Ph+)易位形成的Bcr-Abl融合基因,该融合基因是CML的致癌基因。甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesilate),商品名为格列卫(Gleevec, Glivec),是第一个作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂,临床上用于CML慢性期患者的治疗取得了显著的疗效,但治疗过程产生的耐药性问题也日益凸显。受体结合位点的基因突变是产生耐药的主要原因,Schindler等研究者通过对伊马替尼与Abl激酶的复合物的晶体学研究表明基因突变导致产生耐药的原因：改变了激酶的非活性构象使药物与受体不能有效的结合；降低了药物与受体的结合力。开发克服伊马替尼耐药的新的小分子酶抑制剂成为近年来药学领域的研究热点。本论文简述了慢性粒细胞性白血病的分子生物学成因,Bcr-Abl受体的结构及基因组特征,总结了用于慢性粒细胞性白血病治疗的靶向药物的研究进展。论文研究以伊马替尼为先导化合物,从寻找新的结合方式增强与受体亲和力方面着手进对先导化合物进行结构修饰,共设计并合成了65个未见文献报道的2-芳胺基嘧啶衍生物。按照结构的不同可分为五个系列：6个2-取代氨基乙酰胺类衍生物(A1～A6)、6个苯氧乙酰胺类衍生物(B1～B6)、10个芳酰基硫脲类衍生物(C1～10)、40个肉桂酰胺类衍生物(D1～D40)、3个苯丙酰胺衍生物(E1～E3)。目标化合物经1H-NMR、MS和HRMS确证结构。用台盼蓝染色法以K562细胞为测试细胞株对全部化合物进行了抗增殖活性筛选,以KU812细胞为测试细胞株对部分化合物进行了抗增殖活性筛选,以KCL22,KCL22／SR4,以及K562／STI细胞为测试细胞株对活性较好的化合物进行了进一步筛选。所合成的大部分化合物均表现出不同程度的抑制作用,其中肉桂酰胺类衍生物显示了最强的活性：化合物D6、D7、D23和39 IG50<0.14μM,抑制活性较伊马替尼提高了1倍以上。化合物D6、D7、D9、D15、D23和D39对KCL22,KCL22／SR4,K562／STI具有较好的增殖抑制作用。其中D6对KCL22细胞抑制活性是伊马替尼的2倍,D7对KCL22／SR4细胞抑制活性是伊马替尼的3.8倍,D9对K562／STI细胞抑制活性是伊马替尼的3.9倍。根据药理活性结果,初步探讨了活性较好的肉桂酰胺类衍生物的构效关系。采用Molegro Virtual Docker软件对化合物D7进行了分子对接研究。结果显示,其与受体结合方式与伊马替尼相似,同时推测双键通过π-π作用增强了受体的相互作用。