随着分子生物学和免疫学的发展,肿瘤免疫治疗成为继手术、化疗和放疗后最具潜力的肿瘤治疗手段。虽然免疫治疗在多种实体瘤中疗效显著,但全身性给予免疫治疗药物容易引起较大的毒副作用,并且肿瘤的异质性也会导致许多免疫治疗策略客观响应率低。此外,免疫治疗药物还存在药物利用度低、特异性低等诸多问题。近些年来,大量研究表明纳米技术可以改进免疫治疗药物的不足,特别是能极大地改善免疫治疗药物的体内分布,避免全身性给药所带来的毒副作用,可为免疫治疗药物在临床上进一步推广提供新型的给药方案。以多肽/蛋白纳米颗粒为基础的纳米材料具有良好的生物相容性和灵活的可修饰性,在免疫治疗药物递送上发挥巨大作用。本论文从解决免疫治疗药物体内递送问题着手,在药物靶向递送设计、提高疗效方面均展开了相关的创新性研究,主要内容概括如下:为了提高免疫检查点阻断多肽药在肿瘤部位的富集,我们根据两亲性多肽自组装原理合成了一条具有肿瘤微酸和MMP2酶响应的两亲性多肽,其中亲水端为免疫检查点阻断的多肽DPPA-1,疏水端为肿瘤微酸响应小分子硫代异氰酸酯（DEAP）和MMP2酶响应底物多肽（PLGLAG）,通过分子间作用力将吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）抑制剂NLG919包裹在纳米颗粒内,获得具有肿瘤靶向性的免疫治疗制剂（NLG919@DEAP-DPPA-1）。该工作提供了一种双重靶向的肿瘤免疫治疗策略,通过顺序响应肿瘤微酸微环境及MMP2酶,实现了药物在肿瘤部位的靶向富集,有效地提高了多肽的生物利用度。在结合免疫检查点小分子抑制剂NLG919后能进一步提高抗肿瘤疗效,为肿瘤免疫治疗开辟了一种靶向治疗策略。为了提高免疫检查点小分子药物在肿瘤部位的富集,我们通过固相合成的方法合成了一种前药,将小分子抑制剂NLG919与一段具有酯酶响应（酯键）、酸响应（可离子化组氨酸）和肿瘤靶向（RGD）的多肽进行偶联,获得可自组装的纳米前药NLG-RGD。该前药在响应溶酶体酸性环境后暴露酯酶酶切位点,在酯酶作用下彻底释放IDO小分子抑制剂NLG919,从而改善肿瘤免疫抑制微环境。我们发现将纳米前药与免疫检查点阻断抗体αPD-L1联用后可进一步保护T细胞,最终实现高效杀死肿瘤的目的。该工作开发了一种具有肿瘤靶向的IDO纳米抑制剂,可用于增强免疫检查点阻断抗体的疗效,为IDO小分子抑制剂和免疫检查点抗体药物的临床使用提供了一种策略。为了解决肿瘤疫苗中抗原引流至次级淋巴系统的难题,我们将两种肿瘤抗原肽（OVA257-264和gp100）分别与病毒样颗粒进行融合表达,利用病毒样颗粒解聚再组装性能,获得一种带有双抗原的杂化病毒样颗粒疫苗。该疫苗不仅能够实现抗原在淋巴结的高效富集,还可有效诱发机体的固有免疫,促进DC成熟和抗原递呈,最终产生两种肿瘤抗原特异性免疫反应,有效杀死肿瘤细胞,对皮下瘤和肺转移模型均有良好的治疗效果。该工作利用纳米技术大幅度提高肿瘤抗原的淋巴结引流,并且还可通过插入不同的肿瘤抗原实现个性化治疗,有效解决肿瘤异质性问题,为肿瘤疫苗的载体设计提供一种新型的策略。