【摘 要】
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柯萨奇病毒A2(Coxsackievirus,CVA2)是引起手足口病(Hand-foot-andmouth disease,HFMD)的重要病原体之一,属于A类肠道病毒(Enterovirus,EV)。CVA2感染可导致脑炎、上呼吸道感染和心肌炎等严重并发症,但其致病机制尚不清楚。在本研究中,CVA2在多种器官和组织中显著诱导趋化因子配体10(CXC chemokine ligand-10,CX
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柯萨奇病毒A2(Coxsackievirus,CVA2)是引起手足口病(Hand-foot-andmouth disease,HFMD)的重要病原体之一,属于A类肠道病毒(Enterovirus,EV)。CVA2感染可导致脑炎、上呼吸道感染和心肌炎等严重并发症,但其致病机制尚不清楚。在本研究中,CVA2在多种器官和组织中显著诱导趋化因子配体10(CXC chemokine ligand-10,CXCL10)表达,CXCL10通过其同源受体CXC型趋化因子受体3(C-X-C motif chemokine receptor 3,CXCR3)调控免疫应答。CXCL10-CXCR3的激活与很多炎症性疾病的发生有关。目的1.探讨CVA2感染过程中的免疫和炎症反应的参与。2.明确CXCL10-CXCR3轴在CVA2感染致病中的作用及机制。方法1.采用肌肉注射途径构建CVA2感染小鼠模型。采用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,q RT-PCR)检测在感染后第3天(days post infection,dpi)和5 dpi小鼠脑、肺、心、骨骼肌中81种炎症因子相关基因的转录水平。这些基因主要参与组织损伤、炎症、免疫应答。2.免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)检测感染和未感染小鼠脑、肺、心和骨骼肌中CXCL10和CXCR3的表达。分别采用CXCR3体内中和抗体(αCXCR3)(100μg/只)和Ig G同型对照抗体(100μg/只)治疗CVA2感染小鼠,记录其体重变化,临床评分以及生存情况。采用苏木素-伊红染色(Hematoxylin-Eosin,H&E)观察αCXCR3治疗组和Ig G治疗组小鼠在5dpi各组织的病理变化,分别采用IHC和q RT-PCR检测小鼠各组织CVA2抗原VP1的转录和表达水平;采用免疫荧光(Immunofluorescence,IF)或Western Blot检测各组织凋亡相关蛋白Cleaved-Caspase-3(Cl-Caspase-3)和Cleaved-PARP1(Cl-PARP1)的表达。3.采用IHC观察炎症细胞浸润情况(CD11b标记单核白细胞、F4/80标记巨噬细胞、Ly6G标记中性粒细胞);q RT-PCR检测各组织炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IFN-γ转录水平;使用酶联免疫吸附试验(Enzyme-Linked Immunosorbent Assays,ELISA)检测血清炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IFN-γ水平。结果1.与3dpi相比,小鼠在5dpi出现更明显的精神萎靡、四肢麻痹、濒死状态,脑、肺、心、骨骼肌等组织中37种免疫相关基因转录水平随着感染时间的延长而急剧升高,包括病原体识别、抗原呈递、干扰素信号通路、活性氧、炎症小体以及炎症细胞招募相关基因,其中CXCL10升高最为明显,在5dpi的上述组织中较对照组升高了20-300倍(p<0.05),其受体CXCR3转录水平也显著升高。2.IHC检测结果显示,小鼠各组织中CXCL10和CXCR3的表达随着感染时间的延长而升高。与Ig G治疗小鼠相比,CVA2感染小鼠经αCXCR3治疗后,其临床评分、体重变化、生存率改善明显,各组织的病理损伤明显减轻,病毒复制降低,小鼠各组织中凋亡相关蛋白Cl-Caspase-3和Cl-PARP1的表达降低。3.与Ig G治疗小鼠相比,αCXCR3治疗可降低CVA2感染小鼠各组织以及血清的促炎症细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ的表达,并减少CD11b+单核白细胞、F4/80+巨噬细胞、Ly6G+中性粒细胞等炎症细胞的浸润。结论CVA2诱导了小鼠脑、肺、心和骨骼肌的机体免疫应答和炎症反应,在感染后期可能出现了炎症反应的放大。CXCL10-CXCR3轴的激活可能促进炎症因子的产生和炎症细胞的浸润,进而放大局部炎症反应,并通过激活Caspase-3介导的凋亡促进CVA2感染导致的组织损伤。
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