【摘 要】
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肿瘤血管生成是癌症的重要标志,并且与结直肠癌（CRC）的转移密切相关。剪接因子SRSF3是富含丝氨酸和精氨酸蛋白（SRp）家族重要成员,在多种肿瘤中异常高表达,并且在肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭等过程中发挥重要作用。但是,SRSF3是否参与肿瘤血管生成仍不清楚。为了深入研究SRSF3在CRC中的作用,我们敲低CRC细胞中SRSF3后,采用RNA测序（RNA-seq）技术测定其对基因表达调控作用。结果发
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肿瘤血管生成是癌症的重要标志,并且与结直肠癌（CRC）的转移密切相关。剪接因子SRSF3是富含丝氨酸和精氨酸蛋白（SRp）家族重要成员,在多种肿瘤中异常高表达,并且在肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭等过程中发挥重要作用。但是,SRSF3是否参与肿瘤血管生成仍不清楚。为了深入研究SRSF3在CRC中的作用,我们敲低CRC细胞中SRSF3后,采用RNA测序（RNA-seq）技术测定其对基因表达调控作用。结果发现,870个基因被显著下调,而1152个基因被显著上调。进而对表达下调基因的功能进行分析发现,SRSF3调控了多个血管生成相关基因。反转录PCR（RT-PCR）和实时荧光定量PCR（qPCR）结果进一步证实SRSF3调控血清反应因子SRF等多个血管生成相关基因的表达。为了探究SRSF3在肿瘤血管生成中的作用,我们对CRC患者组织样本进行了免疫组化染色（IHC）,发现SRSF3不仅在肿瘤组织中呈现高表达,而且在肿瘤血管周围也有较高的表达水平。敲低SRSF3后,HCT-116和HCT-8细胞培养基中血管内皮生长因子VEGF的表达水平均显著降低。而且,敲低SRSF3的CRC细胞条件培养基可以显著抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC的迁移、侵袭和小管形成。随后,我们采用RNA免疫共沉淀实验（RIP）和minigene报告系统证实SRSF3可以与SRF外显子6上的“CAUC”位点直接结合,参与SRF的剪接调控。同样,敲低SRF后,HCT-116和HCT-8细胞培养基中VEGF的表达水平也显著降低;敲低SRF的CRC细胞条件培养基也可以显著抑制HUVEC细胞迁移、侵袭和小管形成。而且,过表达SRF还能逆转敲低SRSF3的条件培养基对血管生成的抑制作用。这些研究结果表明,SRSF3能与SRF pre-mRNA直接结合参与SRF的剪接过程,并调控SRF表达,从而影响VEGF分泌,调节CRC血管生成。这为SRSF3作为肿瘤治疗靶点提供了理论依据,并为CRC的抗血管生成疗法提供了新的方向。
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