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阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是常见的神经系统退行性疾病，是导致老年人痴呆的最主要原因。目前，治疗AD尚无有效的方法。最新的药物临床试验表明，药物可能只对早期的AD患者有明显疗效。AD的早期诊断需要有客观，准确，简便的生物标志物。过去研究表明，在AD的细胞模型和小鼠模型中，经典瞬时受体电势6(Transient receptor potential canonical6，TRPC6)特异地结合淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)阻止其被γ分泌酶切割，从而减少Aβ产生。TRPC6的特异性激动剂贯叶金丝桃素(hyperforin)可以在AD小鼠模型中降低Aβ水平，改善学习记忆。为了研究TRPC6是否也在AD患者中发挥重要作用，本工作从以下五方面研究了AD患者中TRPC6基因的表达情况:1.用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)检测了中国229例AD患者，70例轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)，40例帕金森氏病(Parkinsons disease，PD)和359例正常对照的外周血白细胞中TRPC6mRNA的表达情况;2.用qRT-PCR检测了来自澳大利亚AIBL(The Australian lmaging，Biomarkersand Lifestyle Flagship Study of Aging)样本库的36例Pittsburgh Compound B(PiB)阳性AD患者和33例PiB阴性正常对照的外周血白细胞中TRPC6mRNA的表达情况;3.用免疫组化检测了来自荷兰脑库的15例AD和13例对照的脑组织石蜡切片中TRPC6蛋白的表达情况;4.将来自中国的3例AD患者和3例正常对照的外周血单核细胞诱导为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)后再分化为皮层神经元，用qRT-PCR和和免疫印迹法(westemblot，WB)检测其中TRPC6的表达情况;5.研究了TRPC6衍生多肽和TRPC6激动剂hyperforin在AD的细胞模型和小鼠模型中对β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的影响。结果显示:1.来自中国的研究对象中，轻度到重度AD患者，脑部Aβ阳性的AD患者和MCI患者的外周血白细胞中，TRPC6mRNA水平都显著低于正常对照。用接受者操作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC curve)来评价TRPC6mRNA的诊断效能时，对于所有AD患者、轻度-中度AD患者、Aβ阳性AD患者和MCI患者，曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.85±0.02，0.84±0.02，0.84±0.04，0.79±0.04。而且，在Aβ阳性的AD患者中，TRPC6mRNA与脑脊液Aβ42存在正相关性(Spearman r=0.43，P=0.04)，与PiB的标准化吸收比值(SUVR)存在负相关性(Spearman r=-0.49，P=0.04)。2.来自澳大利亚AIBL的研究对象中，AD患者外周血白细胞的TRPC6mRNA水平显著低于正常对照，且TRPC6mRNA与PiB SUVR存在负相关性(Spearman r=-0.36，P=0.04)。3.脑组织石蜡切片的TRPC6免疫组化染色显示，在AD患者的额叶皮层和颞叶皮层中，神经元表达TRPC6的阳性率和强度显著低于对照。4.在iPSC分化的神经元中，AD患者的TRPC6表达量显著低于对照，且TRPC6降低发生于Aβ上升之前。5.TRPC6衍生多肽在HEK293-APP细胞，大鼠原代神经元和APP/PS1小鼠中可以降低Aβ水平。Hyperforin在iPSC分化的神经元中可以促进TRPC6表达，同时降低Aβ和Tau。本研究表明:TRCP6表达量在AD疾病早期就已经降低，这可能导致Aβ水平上升而促进了AD的进一步发展。因此TRPC6是一个潜在的AD治疗靶点，TRPC6衍生多肽和激动剂hyperforin有望成为治疗AD的药物。而外周血中的TRPC6有可能作为一个早期诊断AD的生物标志物。同时，检测外周血TRPC6水平有可能寻找到AD人群中最有可能对TRPC6激动剂治疗产生反应的个体。