盐酸去氢骆驼蓬碱传递体透皮给药系统及泡囊透皮给药系统的研究

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目的:优选盐酸去氢骆驼蓬碱(Harmine hydrochloride,HM·HCl)传递体乳膏和泡囊乳膏的处方及工艺,并对其透皮吸收效果和抗银屑药效进行评价。方法:1)采用小鼠阴道上皮细胞有丝分裂模型和鼠尾鳞片颗粒层模型等2种动物模型,观察骆驼蓬总生物碱和HM·HCl外用对上皮细胞有丝分裂及表皮细胞分化的影响,并对HM·HCl的量效关系进行研究;2)以回收率为指标,筛选合适的HM·HCl传递体和泡囊包封率测定方法;3)以包封率为指标,采用均匀试验设计分别优选薄膜分散法、逆向蒸发法、pH梯度法制备HM·HCl传递体的工艺条件,并对各法优选工艺条件进行横向比较,确定传递体制备方法;以包封率为指标,采用均匀试验设计分别优选乙醚注入法以及逆向蒸发法制备HM·HCl泡囊的工艺条件,并对各法优选工艺条件进行横向比较,确定泡囊制备方法;4)以包封率、粒径和zeta电位为指标,筛选传递体和泡囊冻干保护剂种类和用量;5)以皮内药物滞留量、乳膏外观、均匀度、涂展性、粘度、离心、高温试验结果为指标,采用均匀试验设计分别筛选传递体和泡囊乳膏处方;6)以累积透皮量、皮内药物滞留量和透皮吸收速率为指标,分别对传递体乳膏、泡囊乳膏及普通乳膏透皮吸收情况进行评价;7)观察传递体乳膏和泡囊乳膏对上皮细胞有丝分裂及表皮细胞分化的影响。结果:1)骆驼蓬总生物碱与HM·HCl均可以显著抑制小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂(P<0.01),并促进鼠尾鳞片表皮颗粒层形成(P<0.01),但后者对阴道上皮细胞有丝分裂的抑制作用优于前者(P<0.01)。HM·HCl生物活性具有明显的剂量依赖性。2)以去离子水为洗脱剂的葡聚糖凝胶柱层析法可有效分离传递体与游离药物、泡囊与游离药物,传递体和泡囊回收率分别为98.72%、98.59%;3)确定选择薄膜分散法制备HM·HCl传递体,该法优选工艺条件的平均包封率为88.02%;选择逆向蒸发法制备HM·HCl泡囊,该法优选工艺条件的平均包封率为81.15%;4)分别选择15%甘露醇与15%蔗糖作为HM·HCl传递体与泡囊的冻干保护剂;5)优化后的传递体乳膏基质组成为:单硬脂酸甘油酯(9%)、凡士林(5%)、液体石蜡(8%)、司盘-80(1.9%)、吐温-80(3.8%)、SDS(0.8%);优化后的泡囊乳膏基质组成为:单硬脂酸甘油酯(9%)、凡士林(5%)、液体石蜡(8%)、司盘-80(1.1%)、吐温-80(2.2%)、SDS(0.8%);6)传递体乳膏与泡囊乳膏累积透皮量分别为200.19μg cm-2、127.53μg cm-2;皮内滞留量分别为891.23μg g-1、616.87μg g-1;7)传递体和泡囊乳膏均可以显著抑制小鼠阴道上皮的有丝分裂(P<0.01),并促进鼠尾鳞片表皮颗粒层形成(P<0.01)。结论:优选出的HM·HCl传递体和泡囊乳膏处方合理,工艺稳定、可行。透皮吸收试验表明HM·HCl传递体乳膏和泡囊乳膏不仅可以促进药物透皮吸收,同时也促进药物的皮内滞留,有助于通过全身作用与局部作用相结合发挥药效。抗银屑病药效试验表明两种透皮载药系统均具有明显的抗动物银屑症状的作用。
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