目的:　　恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是恶性造血系统肿瘤发生在淋巴结及免疫器官的总称，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。恶性淋巴瘤在所有恶性肿瘤中排名第九位，近年来随着生活生平的提高，其发病率呈逐年上升趋势。PD-1 抗体作为有效的免疫治疗方法现已应用于多种恶性肿瘤[1-3]，其中对于复发难治性霍奇金淋巴瘤可达到87%总有效率[4，5]。但对于部分患者，PD-1抗体治疗效果较差，因此寻找一种药物用以提高PD-1抗体应答率显得迫在眉睫。去乙酰化酶抑制剂（西达本胺）通过调节组蛋白乙酰化水平控制基因表达，从而调节细胞免疫原性，提高抗肿瘤免疫应答。本实验通过探究体外西达本胺作用机制及体内西达本胺联合PD-1抗体疗效及机制，从而探索西达本胺对PD-1抗体在治疗恶性淋巴瘤中的影响。　　方法:　　1）比较西达本胺诱导不同淋巴瘤细胞株凋亡能力。　　2）西达本胺作用各细胞系 8 小时及 24 小时后，比较各细胞系总组蛋白，乙酰化组蛋白及乙酰化 α 微管蛋白的表达来明确西达本胺对不同淋巴瘤细胞系的作用机制。　　3）检测西达本胺作用不同时间对不同淋巴瘤细胞系表面PD-L1分子表达情况的影响。　　4）选取免疫健全黑鼠（C57BL/6）建立EL4 细胞系淋巴瘤小鼠模型，设 4组，包括生理盐水空白对照组，单药西达本胺组，单药PD-1抗体组，西达本胺及PD-1抗体联合组，分别按相应药物剂量及间隔时间注射，每2周每组随机处死2只小鼠，分析肿瘤微环境中及脾脏中效应T细胞及抑制性T细胞的浸润数量。　　5）小鼠成瘤后按规定时间间隔及药物用量注射各组药物，观察每组小鼠死亡情况，每日测量小鼠腋下肿瘤体积，给药 3 周后结束实验，处死全部小鼠，剥离所有肿块并称重记录，记录结束后使用SPSS软件分析各组小鼠肿瘤负荷变化及生存分析。　　6）三周后结束实验，处死全部小鼠，每组选取新鲜剥离的肿瘤组织福尔马林固定，石蜡包埋后通过免疫组化方法分析瘤体细胞中PD-1及PD-L1的表达情况。　　结果:　　1）对于T淋巴瘤细胞系（EL4，HUT78，Jurkat及Karpas），随着西达本胺作用时间延长，细胞凋亡比例升高，而对于B淋巴瘤细胞系（LY8及Raji），随着药物作用时间延长，细胞凋亡比例变化不显著。　　2）选取西达本胺可显著诱导凋亡的四组细胞系（EL4，HUT78，Jurkat 及Karpas），加入相应浓度西达本胺分别作用8小时及24小时后，Karpas细胞系α微管蛋白乙酰化水平明显升高，EL4 细胞系组蛋白乙酰化明显升高，而 Jurkat及HUT78细胞系两组蛋白乙酰化水平均有不同程度升高，证明西达本胺通过提高细胞蛋白乙酰化水平发挥作用。　　3）西达本胺及空白对照组作用于四组细胞系（EL4，HUT78，Jurkat及Karpas） 12小时，24小时及36小时后分析细胞表面PD-L1表达情况，其中EL4细胞系随药物作用时间细胞表面PD-L1表达水平增高，HUT78及Jurkat细胞系细胞表面PD-L1表达水平始终较低，Karpas细胞系细胞表面呈PD-L1高表达状态。　　4）体内实验中，CD8+效应 T 细胞在应用药物 7 天后，脾脏组织中空白对照组效应T细胞数量最大，其次为西达本胺组，而单药PD-1抗体组数量最低；肿瘤组织中单药西达本胺组效应 T 细胞数量组多，其次为空白对照组，联合组效应细胞水平最低。药物应用21天后，空白对照组的脾脏组织及肿瘤组织中的效应 T 细胞水平均降至最低，而两组单药组效应细胞水平相差不大，联合组的脾脏组织及肿瘤组织中的效应细胞水平升至最高。对于抑制性 T 细胞，应用药物7天时，脾脏组织中单药PD-1抗体组抑制性T细胞水平最高，而肿瘤组织中联合组抑制性细胞水平最高；作用 21 天后，脾脏组织中单药 PD-1 组抑制性 T细胞水平降至最低，而肿瘤组织中空白对照组抑制性 T 细胞水平最高，联合组最低。　　5）各组小鼠肿瘤重量比较，空白对照组，单药 PD-1 抗体组，单药西达本胺组及联合组肿块平均重量分别为9.79g，6.93g，6.17g和5.16g。组间存在统计学差异（p＜0.05）。生存分析比较，空白对照组，单药PD-1抗体组，单药西达本胺组及联合组中位生存时间分别为17.59天，20.62天，21.35天及21.86天（p＜0.05）。各组小鼠每日肿瘤体积比较，自给药起，每日测量各组小鼠肿瘤体积，其中单药PD-1组与西达本胺组，及单药PD-1组与联合组在给药第四天肿瘤体积出现统计学差异（p＜0.05），且此差异一直维持至给药第14天，而单药PD-1组与空白对照组在肿瘤体积方面无明显差异（p＜0.05）。　　6）应用药物3周后，免疫组化分析各组肿瘤组织PD-1及PD-L1的表达，其中PD-1表达水平各组间无明显差异，而PD-L1的表达情况差异较大，单药西达本胺组 PD-L1 表达水平最高，免疫染色结果呈强阳性，其次为对照组及单药PD-1抗体组，呈阳性，联合组中PD-L1表达呈弱阳性。　　结论:　　1 西达本胺可以有效诱导 T 细胞淋巴瘤细胞系的凋亡，其通过控制组蛋白及α微管蛋白的乙酰化水平实现对蛋白表达的调控　　2 同时随着药物作用时间延长，西达本胺可有效提高 EL4 细胞系中细胞表面PD-L1的表达。　　3西达本胺可以快速调节肿瘤免疫微环境及体内免疫细胞浸润情况，吸引产生大量效应细胞浸润肿瘤，同时可以上调肿瘤组织中 PD-L1的表达水平，增强肿瘤免疫原性提高机体免疫反应。　　4 西达本胺联合 PD-1 抗体治疗在肿瘤负荷及生存时间上均表现出绝对优势，相比于其他实验组及空白对照组均存在统计学差异。