研究背景为了解不同死因在地区和人群中的分布,从而为制定疾病控制规划、预防保健策略提供依据,从上世纪80年代起至今我国共进行了3次全国性的回顾性死因调查。然而,在耗费极大的人力、物力和时间进行全国性的死因调查并对死因分布进行描述的同时如果能够对暴露与死因之间的关联进行分析,将能更加充分地利用死因调查信息。但是,在如此大规模的死因调查中,如何进行以人群为基础的病例对照研究从而对暴露因素与疾病死亡风险之间的关联进行探讨是难点和热点问题。目前流行病学研究中常用的解决方法是利用比例死亡比分析方法在人群中选择死于某种与暴露因素有关的疾病的死亡对象作为病例,同时选取死亡原因与暴露因素无关的死亡对象作为对照,暴露信息是通过走访死者的家属获得。该方法最大的优势是能够保证任何可能影响到暴露信息获得的偏倚在病例组和对照组中的分布是相似的。其主要局限则是若选取的对照其死因可能与研究关注的暴露因素有关,可能在一定程度上低估暴露与疾病死亡之间的关联。并且,由于采用比例死亡比分析方法选取的对照均是死亡对象,用死者的暴露信息来代表基础人群的暴露信息并不十分合适。吸烟是目前世界公认的最重要的公共卫生问题之一,其可以增加多种恶性肿瘤(如肺癌、食管癌、胃癌和肝癌等)发生和死亡的风险。而我国目前已成为世界上最大的烟草生产和消费国,烟草的消费量占世界总量的30%,13亿人口中有3.5亿烟民,占世界总吸烟者的1/4,并且该数字还在不断增长,因此烟草在未来将给中国公民健康带来更大的危害。而西方发达国家烟草消费的高峰要早于我国40年,故其对吸烟导致各种疾病死亡风险的研究也远远早于我国,其研究结果已经在国民中产生了重要影响。而反观我国在当时则一直缺乏有关烟草影响我国居民疾病的发生和死亡的数据。为了使我国国民更加深入的了解烟草对健康带来的危害,同时为我国制定烟草防控措施提供数据支持,1989至1991年间,在中、英、美科学家共同合作的基础上,在全国范围内(103个地区(24个大、中城市,79个县),涉及6700万人口)首次开展的以评价吸烟与疾病死亡之间关系为目的的大型回顾性流行病学研究中,我国流行病学家刘伯齐教授及其科学家团队创新性地提出了一种设计,即病例-活配偶交叉对照设计。该设计将全国死因调查所覆盖的人群定义为基础人群(6700万人)；以基础人群中1986-1988年间的全死因死亡人群定义为病例人群,同期同地点全死因死者的存活配偶定义为对照人群。存活配偶不但提供死者生前的吸烟有关信息,同时还要提供其本人的吸烟信息。该设计的两个假设为：(1)所有死者的活配偶是由基础人群中产生的一个近似随机样本；(2)基础人群中配偶之间的吸烟习惯无相互关联。该设计成功解决了在大型回顾性调查中开展人群为基础的病例对照中选择对照的问题,并且利用该设计可以在一次研究中评价吸烟与多种疾病死亡之间的关联。该调查结束后,英国和中国科研工作者分别利用比例死亡比分析和病例-活配偶交叉设计这两种方法对该调查数据进行了挖掘,并将成果进行了一系列的报道。然而,对这两个方法之间差异的量化评价将是目前研究的重点。本研究拟在前期研究的基础上进一步将研究推向深入,以对中国24个大、中城市成年男性中吸烟导致主要肿瘤死亡风险的评估为例,运用活配偶交叉对照设计完成吸烟对10种主要肿瘤死亡风险的估计的同时,引入目前广泛应用于生物等效和临床等效性研究中的等效性评价方法(参数区间法和bootstrap百分位数区间法),通过对利用活配偶交叉对照和比例死亡比分析对照得到的估计值进行等效性分析来完成对病例-活配偶交叉设计和比例死亡比分析两种不同的设计方法的一致性评价,从而对新设计的有效性和合理性进行验证。最后,我们对两种等效性评价方法在应用于本研究时其结果的有效性和可信性进行了对比研究。研究目的利用活配偶交叉对照设计,对1989-1991年间全国死因调查包括的24个大中城市的35岁及以上成年男性中由于吸烟导致的10种恶性肿瘤的死亡风险进行评估；评价活配偶交叉对照的合理性及有效性,为今后基于人群的病例对照研究在对照选择方法上提供灵活且合理的参考方案。研究内容计算10种我国主要发生肿瘤(食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、“小部位癌”(合并了唇、口腔以及喉癌))的死亡率及标化死亡率,并在此基础上计算吸烟别死亡率,从而完成对基础人群中主要肿瘤死亡地域分布的描述。同时,利用病例-活配偶交叉对照设计来估计吸烟导致主要肿瘤死亡的风险。对活配偶交叉对照的合理性和有效性进行评价：通过定义两组病例-对照人群(比例死亡比分析对照和活配偶交叉对照)并对其进行等效性评价；对活配偶交叉设计得到的统计量在不同样本量水平下的有效性及稳定性进行评价；对研究中所采用的两种等效性评价方法(参数区间法和bootstrap百分位数区间法)在不同样本量以及不同暴露率下的敏感性和特异性进行评价。研究方法研究地区包括24个大、中城市：北京、天津、上海、哈尔滨、杭州、长沙、洛阳、西安、兰州、成都、重庆、自贡、贵阳、广州、南京、福州、昆明、个旧、阳泉、长春、吉林、沈阳、大连和淄博。本研究病例组的定义为在1986-1988年间死于10种主要肿瘤(食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和“小部位癌”(合并了唇、口腔以及喉癌))的所有成年男性(≥35岁)；活配偶交叉对照作为评价对照组,其定义为1986-1988年间所有全死因死亡女性的活配偶,同时要求该对照组中的对象在其配偶死亡时的年龄≥35岁；比例死亡比分析对照作为参照对照组,其定义为在1986-1988年间死于与吸烟无关疾病的成年男性(死因包括：传染与寄生虫疾病、内分泌、代谢、免疫疾病、血液及造血器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、损伤和中毒和其他疾病(疾病类别根据ICD-9进行编码)。主要测定指标为研究人群中地区别、年龄别和吸烟别肺癌、肝癌、胃癌、食管癌,膀胱癌、前列腺癌,胰腺癌以及小部位癌的绝对死亡率及年龄标化死亡率；吸烟与肺癌、肝癌、胃癌、食管癌,膀胱癌、前列腺癌,胰腺癌以及小部位癌的死亡之间的关联。利用参照对照组和评价对照组采用非条件logistic回归分析方法,在控制年龄(5岁一组)与城市后得到吸烟与主要肿瘤死亡风险的关联的估计值及其95%置信区间(分别记为OR1和OR2)。在利用PSR (Proportion of Similar Response)法确定等效限后,分别采用bootstrap百分位数法和参数区间法对OR1和OR2的一致性进行等效性检验,并在等效评价过程中利用bootstrap法估计OR1和OR2之间的相关系数,从而克服相关性为等效性评价带来的困扰。随后,采用bootstrap重抽样方法探讨活配偶交叉对照设计在不同样本量水平下估计吸烟与主要肿瘤死亡风险的有效性和稳定性,并进一步利用Monte carlo模拟的方法评价两种等效区间在不同样本量以及暴露率下的敏感性及特异性。研究结果1.病例组、参照对照组和评价对照组的吸烟率分别为69.2%,56.5%和56.7%。并且吸烟率存在着明显的地域分布特征,评价对照组中吸烟率最高的前5个城市分别为：昆明/个旧、自贡、贵阳、广州、成都/重庆,均是我国卷烟的重要产地。基础人群中死亡率最高的肿瘤为肺癌(9.09/万人),其余各主要肿瘤死亡率由高到底分别为：胃癌(7.74/万人)、肝癌(6.84/万人)、食管癌(3.43/万人)、小部位癌(1.07/万人)、胰腺癌(0.83/万人)、膀4癌(0.54/万人)、前列腺癌(0.19/万人),并且不同肿瘤死亡的地域分布特征也不同,东部的肺癌、胃癌和肝癌的死亡率要高于中部和西部,而西部的食管癌死亡率则要高于东部和中部。2.尽管吸烟率和肿瘤死亡水平在各地区间存在广泛的差异,在各城市中吸烟与主要肿瘤死亡之间均存在显著性关联。然而吸烟导致肿瘤死亡风险的分布与肿瘤死亡水平的分布并不一致,即在主要肿瘤的高发城市,吸烟导致主要肿瘤死亡的风险并不一定很高(例如哈尔滨的肺癌死亡)。而在吸烟导致主要肿瘤死亡风险较高的城市,当地该肿瘤的死亡率也并不一定很高(例如广州的胃癌死亡)。3.对两种对照组进行等效性评价的结果显示,对吸烟与各主要肿瘤死亡的关联进行估计时,两组对照均显示了较高的一致性,且利用等效性评价均能得到等效的结论。当按照具体吸烟信息(开始吸烟年龄、吸烟种类和每天吸烟数目)分亚群后,尽管对于某些亚群两个对照组之间的差异在传统的假设检验下具有显著性,但其差异的90%置信区间几乎全部位于等效限内。4.在不同样本量下水平利用两种对照对吸烟导致主要肿瘤的风险进行估计时,结果显示,在各样本量水平下两个对照组估计值之间仍保持较高的一致性,并且随着样本量的逐渐增大,两者的OR值及其差距均趋于稳定。5. Monte carlo模拟结果显示两种等效评价方法在本研究数据中均有较高的敏感性和特异性,从而在方法学上保证本研究结论的可靠性。并且,两种区间被等效限所包含的概率均随着样本量的增大而增大,而在样本量不变时两种区间被等效限所包含的概率均随着暴露率的减小而减小。并且,参数区间被等效限包含的概率要高于bootstrap百分位数区间,即参数区间法的敏感性要比bootstrap区间略高一些。研究结论在基于人群的病例对照研究中,病例-活配偶交叉对照设计是有效和适合的,能在时间和经费有限的条件下,获得高度可信的研究结果。本研究的创新性1.本研究将应用于临床独立随机样本的等效性评价方法引入到流行病学病例对照研究中评价不同对照组的一致性,并在该过程中突破了同一组病例、两组不同对照导致的样本相关性为等效性评价带来的技术瓶颈。2.本研究在对不同对照选取方法进行等效性评价的基础上,针对它们在较小样本量条件下对吸烟与主要肿瘤死亡关联估计的稳定性进行了评价,目前尚未见类似研究。