乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤，雌激素分泌量的增加能够促进乳腺癌的发生、发展过程，因此抗雌激素治疗在乳腺癌治疗过程中显得尤为重要。抗雌激素类药物能够与雌激素竞争性结合到雌激素受体(estrogen receptor，ER)上，进而阻断雌激素对ER的作用，达到抑制或减缓乳腺癌的发展进程。在临床乳腺癌患者中，ERα被认为是用抗雌激素治疗方法中的一个良好预后分子标志，然而令人遗憾的是，临床上有30％乳腺癌患者为ERα阴性，极大地限制和降低了乳腺癌抗雌激素治疗的疗效。但是到目前为止，有关乳腺癌ERα缺失的调控机制尚不十分明确。　　本课题的研究结果显示，在人乳腺细胞中，ZEB1(zinc-finger E-box bindinghomeobox1)与ERα表达呈负相关性;在人乳腺癌细胞系MCF-7中过表达ZEB1，能够显著下调ERα表达;在人乳腺癌细胞系MDA-MB-231中敲低ZEB1，能够显著上调ERα表达。我们收集了119例人乳腺癌临床标本，通过免疫组织化学分析发现，ZEB1在ERα阴性乳腺癌临床标本中表达量显著高于ERα阳性乳腺癌临床标本，证实ZEB1对ERα具有潜在的负调控作用;并且对乳腺癌临床病例病理分级与患者总生存期进行分析表明，ZEB1表达水平越高，其乳腺癌病理分级等级越高，生存期越短。此外，我们通过雌性Balb/c裸鼠乳腺脂肪垫移植瘤模型证实了下调ZEB1能够显著抑制人乳腺癌细胞系MDA-MB-231在裸鼠体内的增殖和成瘤能力，并且ZEB1表达量下调后，裸鼠肿瘤ERα的表达得到显著回复。　　更进一步，为了探究ZEB1调控ERα表达的作用机理，我们采用DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂5-氮杂胞嘧啶核苷(5-Azacytidine，AZA)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂丙戊酸钠盐(sodium valproate，VPA)对乳腺癌细胞系MDA-MB-231进行处理，发现ERα在mRNA的表达水平显著上调，表明ERα表达可以受表观遗传机制调控。接下来，我们通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验证实ZEB1分子能够结合到ERα启动子的E2-box位点，募集DNMT3B和HDAC1，对ERα进行表观遗传调控。　　综上所述，本课题通过细胞分子生物学、动物学实验和临床病例分析揭示了ZEB1调控ERα表达的表观遗传机制，表明ZEB1有可能作为临床乳腺癌抗雌激素诊断和治疗的一个新的分子靶点，为解决目前乳腺癌内分泌治疗中出现的抗雌激素耐药性提供了可能性。