【摘 要】
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吡喹酮是一种广谱的抗吸虫和绦虫的药物,其对血吸虫有特别好的治疗效果。由于吡喹酮适口性差,溶解度和生物利用度低,使它在宠物临床的推广和应用受到限制。为了提高吡喹酮的溶解度和生物利用度,掩盖其苦味,便于饮水给药,本试验选用羟丙基-β-环糊精作为药物载体,采用饱和溶液法制备吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,通过正交试验获得最佳制备工艺;选用傅里叶红外光谱、扫描电镜法和核磁共振波谱法进行物相鉴定;通过对吡
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吡喹酮是一种广谱的抗吸虫和绦虫的药物,其对血吸虫有特别好的治疗效果。由于吡喹酮适口性差,溶解度和生物利用度低,使它在宠物临床的推广和应用受到限制。为了提高吡喹酮的溶解度和生物利用度,掩盖其苦味,便于饮水给药,本试验选用羟丙基-β-环糊精作为药物载体,采用饱和溶液法制备吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,通过正交试验获得最佳制备工艺;选用傅里叶红外光谱、扫描电镜法和核磁共振波谱法进行物相鉴定;通过对吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物的稳定性考察和在犬体内的药动学研究,为该制剂的保存和宠物临床的合理用药提高参考依据。结果如下:1.吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物的制备。（1）正交试验结果表明,吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合的最佳条件是:n（吡喹酮）:n（羟丙基-β-环糊精）=1:3,包合温度65℃,包合时间3h,搅拌速度600r/min。（2）物相鉴定结果表明,在红外光谱图中吡喹酮在多处有不同强度的特征吸收峰,这些特征吸收峰在吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物中的吸收强度降低了,在扫描电镜图中吡喹酮呈颗粒状,羟丙基-β-环糊精呈囊状,而吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物是复合球状,在核磁共振谱图中吡喹酮中芳香部分和环己烷部分被包埋在羟丙基-β-环糊精中,以上三种物相鉴定表明,吡喹酮已经被羟丙基-β-环糊精包合,吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物已形成。（3）吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物的溶解度为27mg/m L。吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物在2min时溶出度达到84%,30min时达到最大累积溶出率91%,吡喹酮的溶出效果得到明显的提高。（4）稳定性考察显示,吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物在高温（60℃）、高湿（RH90±5%）、光照（4500±500lx）和长期保存的条件下,含量和溶出度稳定性较好。2.吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物在犬体内的药动学研究。（1）本试验建立了HPLC法检测犬血浆中吡喹酮含量的方法,流动相为乙腈:水（60:40,V/V）,检测波长为210nm,柱温为30℃;流速为1.0m L/min。血浆中吡喹酮浓度在0.1～12μg/m L范围内,标准工作曲线为y=79416x-6732.9,R2=0.9996,定量限为0.1μg/m L,检测限为0.05μg/m L。吡喹酮在空白血浆中的回收率为99.29±1.72%～103.81±3.83%,批内差异系数为1.73%～4.15%,批间差异系数为2.66%～3.97%。结果说明,本实验建立的犬血浆药物萃取和浓度测定的方法是稳定可靠的,可用于检测健康犬血浆中吡喹酮的浓度。（2）试验选用12只健康的、体重约4kg的中华田园犬,随机分为两组,分别按5mg/kg体重单剂量灌服吡喹酮及其羟丙基-β-环糊精包合物,给药后饲喂不含药物的饲料。在给药前和给药后的0.25,0.5,0.75,1,2,3,4,6,8,12,24,36,48和72h时间点采血一次,采用HPLC法测定犬血浆药物浓度。结果显示,犬灌服吡喹酮及其羟丙基-β-环糊精包合物后的药-时数据均符合一级吸收二室模型。吡喹酮及其羟丙基-β-环糊精包合物在健康犬体内的药动学参数分别为:Tmax为2.05h和1.57h;Cmax为0.51μg/m L和4.82μg/m L;AUC为20.63μg·h/m L和98.06μg·h/m L;t1/2ka为1.26h和2.60h,t1/2α为1.28h和2.56h;t1/2β为13.32h和18.82h;CL为242.37L/kg/h和50.99L/kg/h;F为475%。综上所述,本试验制备的吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物溶解度高,适口性好,方便饮水给药,稳定性好,溶出效率高,具有缓释作用,相对生物利用度较高。
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