【摘 要】
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角质形成细胞（Keratinocyte,KC）是表皮层中占比最多的细胞,其在维持皮肤屏障功能完整和启动炎症信号中有着至关重要的作用,角质形成细胞基因表达的改变会导致多种疾病的发生,包括银屑病和特应性皮炎。选择性剪接（Alternative splicing,AS）决定了基因转录和表达的多样性,选择性剪接的异常会导致多种疾病。然而,角质形成细胞的选择性剪接异常是否会引发特应性皮炎（Atipoic d
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角质形成细胞（Keratinocyte,KC）是表皮层中占比最多的细胞,其在维持皮肤屏障功能完整和启动炎症信号中有着至关重要的作用,角质形成细胞基因表达的改变会导致多种疾病的发生,包括银屑病和特应性皮炎。选择性剪接（Alternative splicing,AS）决定了基因转录和表达的多样性,选择性剪接的异常会导致多种疾病。然而,角质形成细胞的选择性剪接异常是否会引发特应性皮炎（Atipoic dermatitis,AD）仍未知。我们实验室前期的研究结果显示RNA解旋酶DDX5是特应性皮炎和银屑病共有的剪接因子,角质形成细胞中DDX5的表达异常参与银屑病的致病机理,因此我们推测DDX5可能在特应性皮炎的致病中起作用。为了探究DDX5在特应性皮炎中的作用,我们首先检测了特应性皮炎皮损组织中DDX5的表达。我们发现DDX5的m RNA和蛋白水平在AD患者皮损组织中均降低。随后,我们通过诱导AD小鼠模型,进一步验证了DDX5在AD小鼠耳朵和皮肤皮损中的表达降低。免疫荧光染色显示DDX5主要在AD表皮层中的角质形成细胞中显著降低,并且胶带剥离（Tape stripping）模型证明屏障破坏能够减少DDX5的表达。为了证明角质形成细胞中DDX5的表达降低与AD致病的相关性,我们利用卡泊三醇（MC903）诱导WT和角质形成细胞特异缺失Ddx5的AD小鼠(Ddx5?/kc),发现Ddx5?/kc AD小鼠与WT AD小鼠相比,耳朵增厚、皮损中炎症细胞浸润增加、炎症因子表达显著升高。接着我们探究了DDX5在特应性皮炎中表达降低的分子机制。我们利用AD皮损中高表达的细胞因子去刺激角质形成细胞,发现只有IL-17D能显著抑制DDX5 m RNA和蛋白的表达,而其他细胞因子的抑制效果不明显。为此,我们检测了WT和Il17d–/–AD小鼠皮损中DDX5的表达,发现IL-17D的缺失后,AD小鼠皮损中DDX5的表达明显升高,几乎回复到WT正常小鼠皮肤中DDX5的表达水平。为了探究DDX5是否通过影响关键基因的选择性剪接来加重特应性皮炎,我们检测了6个与AD相关的信号受体的剪接变化,发现DDX5主要参与IL-36R和IL-7R pre-m RNA的剪接。DDX5的缺失导致角质形成细胞中IL-36R的增加而可溶性IL-36R（s IL-36R）的减少。相反的,DDX5的缺失导致角质形成细胞中IL-7R减少而可溶性IL-7R（s IL-7R）增加。s IL-36R在角质形成细胞中抑制IL-36诱导的趋化因子的表达,并且皮间注射s IL-36R能减轻Ddx5?/kc AD小鼠的病理症状。另外,角质形成细胞中s IL-7R的增加能促进浸润T细胞的增殖和存活。这些实验结果表明角质形成细胞中DDX5的缺失导致s IL-36R减少和s IL-7R增加共同加重特应性皮炎的病症。综上所述,我们的研究结果显示在特应性皮炎中IL-17D抑制DDX5的表达,导致IL-36R和IL-7R pre-m RNA的剪接异常,使得角质形成细胞中s IL-36R减少而s IL-7R增加。s IL-36R减少促进角质形成细胞对IL-36的应答产生更多的细胞因子和趋化因子,招募更多的炎症细胞到AD皮损处,而招募到皮损处的T细胞在s IL-7R作用下维持其增殖和存活,从而进一步加重特应性皮炎。这些研究结果揭示了RNA解旋酶DDX5加重特应性皮炎的免疫调节机制,为特应性皮炎的治疗提供了新的靶点。
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