【摘 要】
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目的:利用网络药理学结合实验验证探讨阿里红（FOA）防治阿尔茨海默病（AD）可能的作用机制。方法:（1）通过BATMAN-TCM平台及文献获得化学成分,并借助Swiss ADME数据库平台评价其成分药代动力学参数,筛选候选成分;利用Pharm Mapper药效团匹配平台和Target Net数据库综合筛选出阿里红成分预测靶点;通过基因表达综合数据库（GEO）、Drugbank数据库等获取AD疾病靶
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（项目编号:81760755）
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目的:利用网络药理学结合实验验证探讨阿里红（FOA）防治阿尔茨海默病（AD）可能的作用机制。方法:（1）通过BATMAN-TCM平台及文献获得化学成分,并借助Swiss ADME数据库平台评价其成分药代动力学参数,筛选候选成分;利用Pharm Mapper药效团匹配平台和Target Net数据库综合筛选出阿里红成分预测靶点;通过基因表达综合数据库（GEO）、Drugbank数据库等获取AD疾病靶点,取交集得出阿里红可能的作用靶点,利用STRING数据库和Cytoscape 3.7.1网络可视化软件构建成分-靶点网络和PPI网络,并对其进行拓扑分析;GO和KEGG富集分析筛选出阿里红主要作用通路及相关靶点蛋白,并用分子对接方法初步验证其结果。（2）建立淀粉样蛋白(Aβ25-35)诱导的分化型人神经母细胞瘤SHSY5Y细胞的AD模型;以阿里红提取物干预处理后,CCK-8法检测细胞存活率;Hoechst 33342荧光染色法和Annexin V-FITC流式细胞术观察细胞凋亡形态变化以及细胞各期凋亡率;采用实时荧光定量PCR法（RT-PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）检测相关通路中APP、BACE1、ACHE、CASP3、CHAT、BAX、BCL2基因m RNA和蛋白表达水平变化,验证网络药理学预测结果。结果:（1）共筛选出阿里红中的24个候选成分,主要包括Albicanic acid、阿里红醇B、Fomlactone B、阿红酸、齿孔酸、阿里红酸F、落叶松脂酸、3-酮基-去氢硫色多孔菌酸、去氢齿孔酸、硫色多孔菌酸等关键化合物,并获得相应的242个预测靶点,确定了与AD共同靶点96个。PPI网络和成分-靶点网络拓扑分析结果中,得到了32个核心靶点和8个关键成分（阿里红氨酸、3-酮基-去氢硫色多孔菌酸、阿里红酸G、阿里红酸F、阿红酸、硫色多孔菌酸、齿孔酸、去氢齿孔酸）;GO富集分析获得392个条目,主要与β-淀粉样蛋白代谢途径和胆碱酯酶活性有关;KEGG富集分析获得77个条目,主要涉及雌激素信号通路、胆碱能突触、阿尔茨海默病等生物学过程及通路;TISSUE富集分析获得17个条目,主要富集于脑、肝、肺等组织。分子对接结果显示阿里红8个关键化合物与4个核心靶点（APP、BACE1、ACHE、CASP3）之间表现出良好的自发结合能力。（2）体外细胞验证实验显示,与模型组比较,FOA给药组能提高细胞凋亡率（P＜0.01）,Hoechst33342染色后,FOA给药组细胞形态较完整且荧光减弱,流式细胞仪检测出,FOA给药组能降低细胞凋亡率（P＜0.05）,并且FOA给药组通过下调APP、BACE1、ACHE、CASP3 m RNA和蛋白以及BAX蛋白表达量（P＜0.05）,上调CHAT、BCL2基因蛋白表达量（P＜0.05）,从而调控β-淀粉样蛋白代谢途径、胆碱能系统以及细胞凋亡途径,从而起到对SHSY5Y细胞损伤的保护作用。结论:该研究结果首次揭示了阿里红对阿尔茨海默病的防治作用具有多成分、多靶点、多通路相互作用的特点,为后续阿里红防治阿尔茨海默病的物质基础及作用机制提供了参考依据。
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