细胞是生命活动的最基本单位。DNA是细胞进行生命活动最重要的遗传物质,其分子结构的完整性对于细胞的复制分裂、蛋白合成、新陈代谢等所有生命活动都具有重要意义。在细胞进行生命活动时,DNA会不可避免的遭受各种内源及外源的损伤。其中DNA的两条单链在同一位置或接近的位置同时断裂的损伤,即DNA的双链断裂损伤(Double-Strand Break,DSB),被认为是最严重的DNA损伤。细胞具有一个精密的DNA损伤应答系统来应对这些损伤以维持基因组的完整性。完整的DNA损伤应答系统包括：感受器、信号传递器、效应器三部分。感受器检测到DNA损伤信号后,通过信号传导系统将损伤信号传导、放大,随后选择并激活其下游的效应器以应对DNA损伤。修复系统属于效应器的一种,不同的DNA损伤会激活不同修复机制,如烷基化碱基激活直接修复(DirectRepair, DR),嚼啶二聚体激活核苷酸切除修复(Nucleotide Excision Repair, NER)等。其中对于DNA双链断裂损伤的修复主要通过两种途径进行：即同源重组修复(Homologous-recombination Repair, HR)和非同源末端连接(Non-Homologous End Joining, NHEJ)。蛋白质的泛素化参与调控包括细胞周期、信号转导、DNA修复在内的几乎所有生理活动。Cullin基本因家族是E3泛素连接酶CULLIN-RING(CULLIN-RING ubiquitin Ligases, CRLs)的重要成分,发挥支架功能。CUL4B属于Cullin基因家族,共丧失功能突变会导致X连锁的智力低下综合征。本实验室在之前对CUL4B功能的研究中发现,CUL4B表达下调会导致细胞增殖障碍,细胞周期J蛋自CyclinE累积、细胞分裂周期蛋白6(cell division cycle-6,CDC6)减少及周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinases-2)减少。多项研究提示CUL4参与调控紫外线辐射所致的DNA损伤修复。然而CUL4B在DNA双链断裂修复中的的作用及其机制未见报道。为了探讨CUL4B在DNA双链断裂修复中的作用,我们利用平板克降形成实验、彗星电泳实验、免疫荧光实验以及周期校验点实验,证实抑制CUL4B表达会抑制DNA双双链断裂损伤修复。在实验排除了CUL4B通过参与经典NHEJ通路调节DNA双链断裂修复之后,进一步的Western Blot分析发现CUL4B的减少下调了HR通路的重要分子RAD51蛋白的染色质结合水平。提示其机制可能是通过调控RAD51的染色质结合进而影响HR通路有关。综上所述,通过本研究我们发现,CUL4B参与了DNA双链断裂损伤修复过程,其机制可能与调控RAD51的染色质结合有关。这些结果揭示了CUL4B蛋白在DNA双链断裂修复中的新功能,为进一步理解CUL4B的生物学功能奠定理论基基础,为理解DNA损伤修复的的分子调控机制以及开发肿瘤放射治疗和化学治疗新疗法提供了科学依据；。