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海马是哺乳动物脑中主管学习和记忆的重要结构,它由CA区和DG区(dentate gyrus,齿状回)构成。DG接收来自内嗅皮层的信号传入,将信号转导至CA区后再接收CA3区的信号从而形成新的记忆环路。DG是目前为止确定的能够在出生后持续产生神经元的区域,在DG的SGZ区域(subgranular zone,颗粒下区)分布着一群持续表达Tbr2的前体神经元,在出生后受到新环境和疾病等刺激后能分化成有功能的神经元并参与到现存的神经环路中发挥正常的生理功能。PDK1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1,3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1)是一种可以调控AGC激酶家族的蛋白激酶,AGC蛋白激酶家族包括PKA(protein kinase A,蛋白激酶A)、PKB(protein kinase B,蛋白激酶B)、S6K(ribosomal protein S6 kinase,核糖体蛋白S6激酶)、SGK(serum-and glucocorticoid-induced protein kinase,血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶3)和PKC(protein kinase C,蛋白激酶C)等。PDK1通过磷酸化这些蛋白激酶的T环来激活其活性。这些蛋白激酶在细胞凋亡、存活、葡萄糖吸收以及储存等生理活动中都有重要作用。目前关于PDK1在神经系统中的作用研究的比较少,仅有一些文章报道过全脑敲除PDK1会引起小头畸形。为了更深入地探索PDK1在神经系统中的作用,我们采用Cre/Loxp系统条件性敲除了表达在背侧端脑中Emx1阳性神经细胞中的PDK1,学习记忆相关的行为学研究表明突变型小鼠的表现明显比野生型差很多;形态学研究发现突变型小鼠的海马明显变小,DG区的发育严重受损。DG区的发育早在出生前孕中期,于是我们利用免疫组化和分子生物学等方法研究了PDK1在DG发育过程中的功能。实验结果表明PDK1通过影响DG神经前体细胞增殖和分化以及放射状胶质支架而使得DG发育不良。通过检测AKT的磷酸化位点发现受PDK1磷酸化的Thr308位点表达降低,而受m TORC2磷酸化的Ser473位点表达升高,已有文献报道AKT与神经元的存活及增殖相关,而m TORC2信号与神经元的成熟及树突发育相关,我们将继续探索PDK1是否是通过调控这两个信号来影响DG的发育。