【摘 要】
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SARS-CoV-2具有跨物种传播的特点,已经被证明可以感染人和动物,属于人畜共患病。SARS-CoV-2主要是通过飞沫和接触传播,其传播能力较强。感染SARS-CoV-2的患者临床症状有发热、咳嗽、肌痛、疲劳、呼吸困难,偶有咳痰、头痛、咯血等。SARS-CoV-2入侵机体后会引起宿主先天性免疫应答,干扰素（Interferons,IFNs）是脊椎动物最重要的先天抗病毒细胞因子,它的产生是对抗病毒
【基金项目】
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国家自然科学基金项目； 吉林省科技厅基金；
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SARS-CoV-2具有跨物种传播的特点,已经被证明可以感染人和动物,属于人畜共患病。SARS-CoV-2主要是通过飞沫和接触传播,其传播能力较强。感染SARS-CoV-2的患者临床症状有发热、咳嗽、肌痛、疲劳、呼吸困难,偶有咳痰、头痛、咯血等。SARS-CoV-2入侵机体后会引起宿主先天性免疫应答,干扰素（Interferons,IFNs）是脊椎动物最重要的先天抗病毒细胞因子,它的产生是对抗病毒感染的关键步骤。病毒为了生存也进化出多种干扰或逃避特定宿主调节剂应答的方法。SARS-CoV-2逃避或破坏宿主干扰素反应从而实现病毒复制需要其编码的各个蛋白。和其它的冠状病毒一样,SARS-CoV-2 N（2N）作为SARS-CoV-2的主要结构蛋白之一,其在病毒的复制和组装中不可或缺,在免疫调节中也发挥至关重要的作用。2N虽然被证明可以抑制干扰素反应,但是2N调节干扰素反应的机制需要进一步明确。首先,本文通过双荧光素酶实验发现了低剂量2N（0.25μg）抑制干扰素信号通路涉及到的IFN-β和干扰素刺激反应元件（Interferon-stimulated response element,ISRE）启动子活性,而高剂量2N（1μg）则是促进两种启动子的活性。通过q PCR检测发现2N对I型干扰素（type I Interferons,IFN-I）、干扰素刺激基因（ISGs）和炎症细胞因子的表达同样可以双向调控,即低剂量2N抑制IFN-I、ISGs和炎性细胞基因的表达,而高剂量2N则是促进IFN-I、ISGs和炎性细胞基因的表达。然后,我们用免疫印迹研究2N对IFN-I通路关键转录因子的磷酸化和核易位的影响。结果与2N对干扰素的调节一致,即低剂量2N可以抑制转录因子磷酸化和核易位,而高剂量2N则是促进转录因子磷酸化和核易位。我们进一步通过过表达或者敲除三基序蛋白25（tripartite motif 25,TRIM25）证实了2N通过TRIM25抑制IFN-I的产生,其具体机制是SARS-CoV-2 N与TRIM25结合后抑制了视黄酸诱导基因I（RIG-I）与TRIM25的结合和泛素化从而导致信号通路的激活被阻断而实现对IFN-I的抑制。最后,我们通过构建截短2N蛋白和TRIM25蛋白质粒进一步发现2N和TRIM25中都有多个位点参与其相互作用。本文证明了SARS-CoV-2 N双向调节IFN-I、ISG和炎性因子的产生;明确了低剂量SARS-CoV-2 N通过TRIM25抑制RIG-I泛素化抑制IFN-I产生,而高剂量SARSCoV-2 N促进IFN-I信号传导;明确了SARS-CoV-2 N与TRIM25的结合功能域。总之,本实验结果揭示了一种由SARS-CoV-2 N介导的先天免疫调节机制,这将有助于了解SARS-CoV-2和SARS样冠状病毒的发病机制。
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