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金黄色葡萄球菌是一种重要的人兽共患病原菌,尤其是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）,能在人和动物体内引起包括皮肤和软组织脓肿、获得性肺炎、菌血症、传染性心内膜炎以及中毒性休克综合症等在内的不同程度的感染。近年来,随着抗菌药在临床和畜禽养殖中的大量使用,MRSA菌株的耐药性日趋严重,而介导多重耐药（酰胺醇类、林可胺类、截短侧耳素类、恶唑烷酮类和链阳霉素A）的cfr基因在MRSA菌株中的广泛出现,给有效控制多重耐药MRSA感染带来了重大挑战。同时,cfr阳性MRSA菌株的适应性变化也是其广泛传播的重要原因。因此,本研究在相关耐药表型和菌落群体分析的基础上,系统对比了cfr阳性和阴性MRSA菌株适应宿主不同感染阶段的体外和体内特征,同时基于药动学/药效学（PK/PD）同步模型进一步筛选并验证了治疗cfr阳性MRSA感染的有效治疗方案。本研究对2011年～2016年全国7个不同省份分离的150株人源和动物源MRSA菌株进行cfr基因检测,共获得27株cfr阳性菌株,检出率为18.0%。进一步分析cfr阳性菌株群的耐药特征,结果表明cfr阳性菌株对氟苯尼考、克林霉素和沃尼妙林的耐药率均大于80%,而对利奈唑胺的耐药率却仅为14.8%,且表现为低水平耐药。即cfr阳性菌株群对利奈唑胺的MIC略高于甚至在部分动物源菌株中低于敏感性折点,但其MIC分布范围（0.5～64μg/m L）和MIC90值（8μg/m L）则显著高于cfr阴性菌株群（0.5～2μg/m L和2μg/m L;P<0.01）。体外杀菌曲线和菌落群体分析表明,在相同MIC条件下,临床推荐剂量下稳态浓度的利奈唑胺（16μg/m L）对cfr阳性MRSA菌株群的杀菌效果仍显著低于cfr阴性菌株群。同时,cfr阳性MRSA菌株群在利奈唑胺的抗生素压力下更容易被筛选出耐药亚群,相关菌落群体分析图谱（PAP）曲线下面积(AUCPAP=34.3)显著高于cfr阴性菌株群(AUCPAP=15.5,P<0.05)。基于cfr阳性和阴性菌株群的体外药效差异,推测可能是由于其适应性变化引起。通过研究菌株适应宿主环境不同阶段的体外表型特征,结果表明cfr阳性MRSA菌株群具有比阴性菌株群更强的宿主适应性,包括对凝血酶诱导的血小板微蛋白（t PMPs）、中性粒细胞防御素（h NP-1）和皮肤内源性抗菌肽（LL-37）等宿主阳离子抗菌肽的敏感性降低,对纤维连接蛋白（FN）和微血管内皮细胞（HMEC-1）的高粘附率,增强的生物被膜形成能力和胞外多糖及DNA含量,降低的核酸酶产量以及增强的溶血能力。进一步的体内适应性研究表明,cfr阳性MRSA菌株增强的宿主适应性表型可能导致利奈唑胺对MRSA相关的皮肤及软组织感染、菌血症和获得性肺炎的治疗失败。为了进一步寻找控制和克服cfr阳性MRSA感染的有效治疗方案,本研究基于棋盘法和Mac Synergy法筛选并获得利奈唑胺和利福平组合。体外联合药效研究表明,利福平能够有效克服cfr阳性MRSA菌株对利奈唑胺的低水平耐药,使其MIC值下降2～16倍。同时,在多种动物模型中的体内治疗实验证实利奈唑胺和利福平组合具有显著的协同药效。在MRSA相关的获得性肺炎模型中,利奈唑胺表现出良好的肺组织累积和穿透能力,其在肺泡内皮细胞衬液（ELF）的浓度显著高于游离血药浓度（fplasma）,ELF/fplasma AUC穿透比可达2.68±0.17。进一步的PK/PD分析表明,利福平能够显著提高利奈唑胺对MRSA相关获得性肺炎的体内治疗效果,尤其是对cfr阳性MRSA群,利福平配伍能使利奈唑胺实现抑菌、1.0和2.0 log10CFU杀菌效果所需的血浆和ELF中f AUC/MIC靶值下降2.4～6.7倍,血浆中仅为2.07、6.19和14.3,而ELF中则仅为5.92、17.1和38.7。综上所述,cfr阳性MRSA菌株在临床上的治疗风险以及其在人和动物间的广泛分布甚至潜在的跨宿主传播,除了与相关抗生素的选择压力有关外,还与其宿主适应性增强有密切联系。本研究的相关结果为多重耐药MRSA菌株的宿主适应性研究提供了新的思路,同时,基于PK/PD分析获得的联合用药背景下利奈唑胺的药效靶值,将为制定和调整基于利奈唑胺为核心的抗cfr阳性MRSA感染的合理治疗方案提供数据支撑。