良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见的一种慢性疾病,发病率随年龄的增长而增长。前列腺体积增大最终导致尿道受压,从而引起一系列下尿路症状（LUTS）。LUTS会导致严重的精神衰弱,与焦虑和抑郁呈显著正相关。BPH的发生发展不仅降低患者的生活质量,对患者的身心健康也造成了极大的损害。前期药理药效课题组经研究发现锁阳和黄柏联用对BPH有治疗效果,具有良好的应用前景,但大鼠体内药动学实验发现同时给药导致锁阳和黄柏中一些成分的血药浓度有所降低。本课题拟通过制剂方法,利用胃漂浮和pH依赖迟释技术延迟黄柏的释放时间,基本实现同时服用但非同步给药的目的,以期尽量降低同步给药对成分血药浓度的影响,从而尽可能对提高锁柏联用的疗效发挥积极作用。第一部分,处方前研究。测定锁阳和黄柏提取物的粉体学性质;考察影响因素对提取物性状及黄柏指标成分盐酸小檗碱含量的影响。结果显示:锁阳提取物的软化点为95℃,黄柏提取物的软化点为85℃,可为后续制剂温度的控制提供参考;提取物均易溶于热水,流动性差,可为剂型、辅料和工艺的选择提供实验依据;盐酸小檗碱含量不易受高温、光照和高湿条件的影响,稳定性较强。在高湿条件下,锁阳提取物逐渐呈浸膏状而黄柏提取物变软结块,为提取物的贮存条件及后续制剂环境的控制提供参考。第二部分,锁阳颗粒的制备与评价。根据流化床制备锁阳颗粒的工艺参数筛选结果,采用单因素试验结合Box-Behnken响应面法优化处方,在最优处方的基础上,构建黏合剂浓度和黏合剂用量的设计空间并选取控制空间。然后对最优处方锁阳颗粒进行评价。结果显示:锁阳颗粒的最优处方为:药辅比2:1,黏合剂浓度5%,黏合剂用量350 g;控制空间的选取为:黏合剂浓度3%～5.4%,黏合剂用量250～350 g。以进液速度1.5 m L/min,雾化压力100 k Pa制备的最优处方及控制空间上下限锁阳颗粒的评价指标综合评分与预测值的偏差均小于3%,表明Box-Behnken响应面优化法所得数学模型预测性好,准确性高;选取的控制空间具有较高的准确度且制备工艺稳定可行。最优处方锁阳颗粒的粒度和含水量均符合2020版《中国药典》规定,溶化性好,可在1min内快速溶解;其在不同固结压力下均处于易流动区域,48 h吸湿率仅为12.43%,吸湿能力降低;高湿条件会延长锁阳颗粒的溶化时间,表明锁阳颗粒应贮存在干燥环境中,并使用防潮效果好的包装材料。第三部分,黄柏胃漂浮颗粒的制备。首先对比流化床制粒和经典湿法制粒。结果显示经典湿法所得颗粒成型性好,颗粒起漂快、持漂久,更适于黄柏胃漂浮颗粒的制备。在此基础上,使用搅拌扭矩流变测定仪制备软材,根据软材制备工艺的筛选结果,采用单因素试验结合星点设计（CCD）响应面法优化处方,构建满足漂浮性能的处方设计空间并选取控制空间。结果显示:黄柏胃漂浮颗粒的最优处方为:药辅比0.74:1,十六醇:HPMC K100M CR为3:1;控制空间的选取为:药辅比0.67:1～0.82:1,十六醇:HPMC K100M CR为2.4:1～3.5:1。以搅拌速度80 r/min,搅拌时间11 min制备的最优处方和设计空间上下限颗粒的漂浮性能与预测值的偏差均小于3%,表明CCD响应面法所得数学模型预测性好、准确性高;建立的设计空间具有较高的准确度且软材制备工艺稳定可行。第四部分,黄柏迟释颗粒的制备与评价。首先对比尤特奇L30D-55和雅克宜93O18508两种pH依赖型包衣材料。在此基础上,考察隔离层对pH依赖层包衣效率的影响。结果显示:雅克宜93O18508包衣颗粒形态、漂浮性能和耐酸性能均优于尤特奇L30D-55包衣颗粒;隔离层并未有效提高pH依赖层包衣效率、减少整体包衣增重。然后考察雅克宜93O18508的包衣增重和包衣工艺。结果显示:当包衣增重为20%时,颗粒可快速漂浮并持漂2 h,且在人工胃液中2 h释放百分率小于20%。以进液速度0.6m L/min,雾化压力70 k Pa,导向筒高度2.5 cm制备的黄柏迟释颗粒收率高、漂浮性能及耐酸性能稳定且符合预期。最后对黄柏迟释颗粒进行评价。结果显示:颗粒粒度及含水量均符合2020版《中国药典》规定;其在不同固结压力下均处于自由流动区域,48 h吸湿率仅为3.37%,吸湿能力降低;颗粒可基本实现时滞和时滞后快速释药,迟释效果达到预期目标;黄柏迟释颗粒的颜色在高湿及光照条件下加深,其漂浮性能在高湿条件下稍有降低,表明颗粒应贮存在干燥环境中,并选择防潮效果好且避光的包装材料。