【摘 要】
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胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor,GIST）在胃肠道较为常见。对于GIST患者,不能使用常规放化疗,手术切除是其首选治疗手段。因胃肠道间质瘤症状不存在临床特异性,早期难以发现,多数患者确诊时已经到达中晚期,手术无法完全切除病灶。GIST患者中约85%存在c-kit或PDGFRα基因突变,并由此研发出不少靶向治疗药物,为中晚期患者的治疗提供了更多选择,极大地
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胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor,GIST）在胃肠道较为常见。对于GIST患者,不能使用常规放化疗,手术切除是其首选治疗手段。因胃肠道间质瘤症状不存在临床特异性,早期难以发现,多数患者确诊时已经到达中晚期,手术无法完全切除病灶。GIST患者中约85%存在c-kit或PDGFRα基因突变,并由此研发出不少靶向治疗药物,为中晚期患者的治疗提供了更多选择,极大地提高了治疗效果。本文通过控制变量对瑞普替尼（四线广谱c-kit/PDGFRα抑制剂）的合成工艺路线进行了研究,使反应步骤更为简便,化合物易于纯化,提高了合成效率。同时基于c-kit和PDGFRα的晶体结构和新型四线广谱GIST靶向药物瑞普替尼的结构特点,保留卤代中心苯环与内酰胺结构;运用经典的药物设计原理,通过改变Linker部分,同时对末端苯环和其他部分进行结构修饰,设计并合成了12个结构新颖的小分子化合物。采用质谱（MS）,红外光谱（IR）,核磁共振氢谱（~1H NMR）对目标化合物结构进行了确证。采用MTT法,以GIST-882和GIST-1210为测试细胞株,测试了部分化合物的体外抗细胞增殖活性。结果表明:受试化合物对两种肿瘤细胞株均具有较好的抗增殖活性,其中ZMF-2对GIST-882和GIST-1210两种肿瘤细胞株的IC50分别为0.42μM,1.45μM,优于阳性对照药瑞普替尼;初步探讨了目标化合物的构效关系:P1部分的R2以-CF3取代的化合物抗肿瘤活性较高,P5部分的R1以一甲基氮取代为优。本课题对瑞普替尼的合成工艺路线进行了研究,同时设计并合成了一系列含卤代苯环和内酰胺结构的c-kit/PDGFRα激酶抑制剂,测试了目标化合物的体外抗肿瘤活性。通过此研究进一步简化了瑞普替尼的合成路线,丰富了胃肠道间质瘤靶向药物类型,为胃肠道间质瘤靶向药物的深入研究奠定了基础。
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