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研究背景根据世界卫生组织报道,全球约1/3人口曾感染过乙型肝炎病毒,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和原发性肝细胞癌,因HBV感染导致的死亡目前位于全球死亡原因的第9位,因此,慢性乙型肝炎已成为一个全球性的公共卫生问题。积极的抗病毒治疗,能够最大程度地抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。因此有效的抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的基础,但治疗的长期性使治疗药物的不良反应成为我们需要关注的重要问题。阿德福韦酯是核苷酸类似物,有一定的肾脏毒性并与剂量相关。我国是“乙肝大国”,由于经济的原因基层医院有大量患者应用阿德福韦酯单药或者拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎,为了防止严重肾功能损害不良事件的发生,早期评估慢性乙型肝炎患者阿德福韦酯长期治疗的肾脏损害显得非常重要。β2-微球蛋白主要由淋巴细胞产生,是一种小分子蛋白质,可自由通过肾小球滤过,正常情况下几乎全部由肾小管重吸收,尿液中含量很低。视黄醇结合蛋白(Retinol-Binding Protein,RBP)是血液中维生素A的转运蛋白,大小21 kDa,由肝脏合成、广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其它体液中。测定视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害,并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。p2-MG和RBP均经肾小球过滤,大部分由近端肾小管重吸收和分解代谢,在肾功能不全的时候可出现上述指标的代谢异常。目前,有文献指出尿p2-MG和尿RBP是中毒性肾损害的早期标志,包括肾毒性物质中毒,心脏外科手术,糖尿病和高血压病等。目前尚不清楚长期使用ADV治疗的CHB患者是否可以使用尿β2-微球蛋白和尿RBP作为早期肾损害的标志物。在这项研究中,我们的目的是评估在长期使用ADV治疗慢性乙型肝炎患者尿β2-MG和尿RBP与早期肾损害的关系。方 法根据慢性乙肝防治指南和入排标准入组了330例慢性乙型肝炎患者,165例给予阿德福韦酯酯(ADV)单药治疗(n=90)或阿德福韦酯联合拉米夫定(LAM)联合治疗(n=75)。165例给予恩替卡韦(ETV)治疗作为对照组。定期监测血清肌酐,估算肾小球滤过率(eGFR),尿β2-MG、尿RBP和尿肌酐。结果在长达5年的治疗中,ADV单药治疗(n=90)或阿德福韦酯加拉米夫定(LAM)联合治组中,在第1、第2、第3、第4和第5年分别有3,7,11,16和21例出现尿p2-MG的异常,在第1、第2、第3、第4和第5年分别有2,8,12,15和22例患者出现尿RBP的异常。其中有20例患者eGFR较基线下降20-30%,12例患者eGFR较基线下降30-50%,3例(1.8%)患者eGFR较基线下降>50%。进一步的分析表明,eGFR较基线水平降低>30%与尿RBP和尿p2-MG异常显着相关。在恩替卡韦(ETV)治疗组中血清肌酐和eGFR仍保持稳定,只有1例患者的尿p2-MG异常和2例患者尿RBP异常。提示恩替卡韦安全性良好。结论在长期ADV治疗期间,尿RBP与尿β2-MG是早期肾损害的敏感的生物标志物。一旦尿中可检测到RBP异常和(或)p2-MG的异常,单药应用ADV或联合使用LAM未出现病毒变异患者,应改用恩替卡韦治疗。ADV应避免作为慢性乙型肝炎的一线治疗。